Pangenome discovery and characterization of human protein-coding duplicated genes

Imagine que o seu corpo é uma biblioteca enorme e movimentada, contendo os manuais de instrução para construir e operar um ser humano, mas por décadas, os cientistas pensaram que haviam catalogado cada livro individual nessa biblioteca, até que encontraram uma seção complicada: a "Zona de Copiar e Colar". Nesta parte da biblioteca, capítulos inteiros de instruções eram duplicados repetidamente, criando pilhas de páginas quase idênticas. Como essas páginas pareciam tão semelhantes, os bibliotecários (cientistas) não conseguiam distinguir qual cópia era qual, então muitas vezes apenas ignoravam as duplicatas ou assumiam que eram rascunhos quebrados e inúteis. Isso importa porque essas seções bagunçadas e duplicadas são, na verdade, onde as novas e empolgantes histórias estão sendo escritas — lugares onde nossos corpos podem estar inventando ferramentas inteiramente novas para nos ajudar a pensar, crescer ou nos adaptar. Para resolver esse enigma, os cientistas precisavam de uma maneira melhor de ler a biblioteca, passando de fotocópias borradas para escaneamentos 3D de alta definição dos livros para ver exatamente como as duplicatas diferem.

Este artigo é como uma equipe de superdetetives finalmente decifrando o código dessa "Zona de Copiar e Colar" bagunçada no DNA humano. Os pesquisadores usaram um novo conjunto de ferramentas poderosas: 298 genomas humanos montados de leitura longa (que atuam como mapas de alta resolução da nossa biblioteca genética) e uma coleção massiva de 5,6 bilhões de transcritos de cDNA de comprimento total de 83 tecidos diferentes (que são como gravações dos livros da biblioteca sendo lidos em voz alta). Ao combinar esses dados, eles foram capazes de vasculhar 493 famílias de genes duplicados e descobriram algo surpreendente: 2.713 genes potenciais que estão completamente ausentes do nosso mapa de referência padrão. Estes não são apenas erros aleatórios; eles são provavelmente polimórficos em número de cópias, o que significa que pessoas diferentes têm números diferentes dessas cópias, tal como acontece quando algumas famílias possuem cópias extras de uma receita favorita enquanto outras não.

Quando a equipe olhou de perto para as famílias de genes onde conseguiam distinguir as cópias, descobriu que 60,0% delas estão, na verdade, ativas e funcionando, mantendo suas "matrizes de leitura aberta" (as partes do código que criam proteínas funcionais) intactas. Ainda mais interessante, 45,7% desses genes funcionais são mais ativos no cérebro, embriões ou testículos, sugerindo que desempenham um papel crucial em nosso desenvolvimento e funções complexas. A equipe também corrigiu 386 modelos de genes existentes, incluindo 150 que estavam completamente ausentes ou eram diferentes da atual anotação "padrão ouro" T2T-CHM13. Eles também reclassificaram 236 genes (35,1%) que anteriormente eram considerados pseudogenes quebrados como genes codificadores de proteínas reais, porque encontraram evidências de que esses genes estão sendo transcritos, possuem código funcional e têm promotores acessíveis (os interruptores de "ligar") na cromatina.

O estudo também mediu o quanto esses genes são "restritos", ou seja, o quão estritamente a natureza os protege de mudar. Eles descobriram que 24,2% desses genes de duplicação segmentar (SD) mostram sinais de serem protegidos tanto de mudanças no número de cópias quanto de mutações de aminoácidos, o que significa que provavelmente são importantes para a sobrevivência. No entanto, há uma reviravolta na história: a maioria desses genes importantes e protegidos é antiga, herdada de nossos ancestrais distantes. Em contraste, apenas 16,2% dos genes duplicados derivados mais recentes, que surgiram recentemente na linhagem humana, mostram essa mesma evidência de restrição. Isso sugere que, embora nossa biblioteca genética esteja constantemente adicionando novos capítulos duplicados, a maioria dessas novas adições ainda está sendo testada pela evolução, e apenas uma pequena fração provou ser essencial o suficiente para ser estritamente guardada. Fundamentalmente, essa abordagem de pangenoma oferece aos cientistas a precisão necessária para distinguir entre genes funcionais e pseudogenes quebrados, destacando as inovações genéticas específicas que surgiram mais recentemente na evolução humana.