A therapeutic vulnerability linking MNK1/2 inhibition and G1/S cyclin-dependent kinase blockade in triple-negative breast cancer

Il tumore al seno non è una singola malattia, ma una collezione di diverse condizioni, ognuna con il proprio comportamento e la propria risposta al trattamento. Una forma particolarmente aggressiva, nota come tumore al seno triplo negativo, è priva dei recettori specifici che permettono ai medici di utilizzare terapie ormonali mirate o farmaci progettati per bloccare una proteina chiamata HER2. Poiché queste opzioni standard non sono disponibili, questo tipo di tumore è difficile da trattare e i pazienti devono spesso affidarsi alla chemioterapia, che può essere dura e non è sempre efficace. Per trovare modi migliori per impedire a queste cellule di crescere, gli scienziati studiano la macchina interna che dice a una cellula quando dividersi e quando fermarsi. Due parti chiave di questa macchina sono il ciclo cellulare, che è il processo attraverso il quale una cellula si copia, e il meccanismo che costruisce nuove proteine, che sono i mattoni necessari al funzionamento della cellula. In molti tumori, questi sistemi vanno in sovraccarico, causando una proliferazione incontrollata delle cellule.

I ricercatori sanno da tempo che una specifica proteina, l'eIF4E, aiuta ad avviare il processo di produzione di nuove proteine. In alcuni tumori, questa proteina viene modificata chimicamente in un modo che la fa lavorare troppo bene, alimentando la crescita del tumore. Gli scienziati hanno sviluppato farmaci per bloccare questa modifica, ma nel tumore al seno triplo negativo, questi farmaci da soli non fermano la crescita del tumore principale; sembrano solo impedirgli di diffondersi in altre parti del corpo. Ciò ha lasciato una domanda critica senza risposta: se il blocco di questa proteina non ferma le dimensioni del tumore, cosa altro si potrebbe combinare con essa per fare una reale differenza? La risposta richiedeva la ricerca di una debolezza nascosta, un partner specifico nella macchina cellulare che, se bloccato insieme al farmaco che modifica le proteine, causerebbe il collasso delle cellule tumorali.

Un team di scienziati dell'Università McGill si è posto l'obiettivo di trovare questo partner testando migliaia di geni in un tipo specifico di cellula di tumore al seno triplo negativo. Hanno utilizzato un metodo che permetteva di spegnere temporaneamente un gene alla volta mentre trattavano le cellule con il farmaco che interrompe la modifica proteica. Cercavano un gene che, se spento, rendesse le cellule molto più veloci a morire rispetto al normale in presenza del farmaco. Questa ricerca ha indicato direttamente un gene chiamato CDK4, che agisce come un interruttore per il ciclo cellulare, dicendo alla cellula quando è sicuro iniziare a dividersi. Sebbene esistano già farmaci che bloccano CDK4 e una proteina correlata, CDK6, che sono approvati per un altro tipo di tumore al seno, essi non vengono utilizzati per il tumore al seno triplo negativo. I ricercatori sospettavano che combinare questi bloccanti del ciclo cellulare con il farmaco che modifica le proteine potesse essere la chiave.

Per testare questa idea, il team ha trattato le cellule tumorali con entrambi i farmaci contemporaneamente. Hanno scoperto che, mentre ogni farmaco da solo aveva un effetto limitato, l'uso combinato causava un drastico calo del numero di cellule sopravvissute. La combinazione non stava solo sommando i loro effetti; i due farmaci lavoravano in modo tale da amplificarsi a vicenda, rendendo il trattamento molto più potente di quanto uno dei due potesse essere da solo. Questa sinergia si è rivelata vera anche quando hanno testato i farmaci su una diversa linea di cellule di tumore al seno triplo negativo, suggerendo che la scoperta fosse robusta. I ricercatori hanno testato anche un bloccante più ampio che non blocca solo CDK4 e CDK6, ma anche CDK2, un altro interruttore della stessa famiglia. Questo bloccante più ampio funzionava altrettanto bene, suggerendo che la vulnerabilità risieda nell'intero gruppo di interruttori del ciclo cellulare che controllano l'inizio della divisione, piuttosto che in un singolo interruttore specifico.

Gli scienziati hanno poi approfondito la ricerca per capire perché questa combinazione fosse così efficace. Hanno scoperto che il blocco degli interruttori del ciclo cellulare faceva più che fermare la cellula dalla divisione; rallentava anche la capacità della cellula di produrre nuove proteine. Ciò accadeva perché gli interruttori del ciclo cellulare aiutano normalmente ad attivare un regolatore principale che controlla la produzione proteica. Quando gli interruttori venivano bloccati, questo regolatore rallentava, riducendo la capacità complessiva di produzione proteica della cellula. Tuttavia, il semplice blocco di questo regolatore con un tipo diverso di farmaco non produceva lo stesso risultato potente, dimostrando che il successo della combinazione derivava da una specifica interazione tra i due farmaci, e non da un semplice rallentamento della produzione proteica generale.

Per vedere esattamente cosa stesse accadendo all'interno delle cellule, i ricercatori hanno utilizzato tecniche avanzate di sequenziamento per leggere le istruzioni che le cellule stavano usando per costruire le proteine. Hanno scoperto che, quando i due farmaci venivano usati insieme, le cellule smettevano specificamente di produrre alcune proteine che sono essenziali per riparare il DNA danneggiato e per garantire che i cromosomi siano copiati correttamente durante la divisione. Questi sono i meccanismi di sicurezza che impediscono a una cellula di diventare caotica e morire. Bloccando contemporaneamente gli interruttchi del ciclo cellulare e il farmaco che modifica le proteine, le cellule tumorali rimanevano incapaci di riparare i propri errori genetici o di dividersi in sicurezza. Il risultato era una cellula intrappolata in uno stato di confusione, incapace di riparare i propri errori o di continuare a crescere, portandola alla morte.

Lo studio suggerisce che questa combinazione di farmaci potrebbe offrire una nuova via per il trattamento del tumore al seno triplo negativo, una malattia che attualmente dispone di pochissime opzioni mirate. I ricercatori hanno dimostrato che la debolezza individuata non è limitata a un tipo specifico di farmaco del ciclo cellulare, ma si applica all'intero gruppo di interruttori che controllano l'inizio della divisione cellulare. Sebbene lo studio sia stato condotto su cellule di laboratorio e non ancora su pazienti, fornisce un forte motivo per testare questa combinazione in studi clinici. Le scoperte evidenziano come, comprendendo il modo in cui le diverse parti della macchina cellulare comunicano tra loro, gli scienziati possano trovare nuovi modi per combinare farmaci esistenti per attaccare il cancro in modo più efficace, trasformando una nota debolezza nelle difese cellulari in una strategia di trattamento di successo.