A therapeutic vulnerability linking MNK1/2 inhibition and G1/S cyclin-dependent kinase blockade in triple-negative breast cancer

Le cancer du sein n'est pas une maladie unique, mais un ensemble de différentes conditions, chacune ayant son propre comportement et sa propre réponse au traitement. Une forme particulièrement agressive, connue sous le nom de cancer du sein triple négatif, est dépourvue des récepteurs spécifiques qui permettent aux médecins d'utiliser des thérapies hormonales ciblées ou des médicaments conçus pour bloquer une protéine appelée HER2. Comme ces options standards sont indisponibles, ce type de cancer est difficile à traiter, et les patientes doivent souvent compter sur la chimiothérapie, qui peut être dure et n'est pas toujours efficace. Pour trouver de meilleurs moyens d'empêcher ces cellules de croître, les scientifiques étudient la machinerie interne qui indique à une cellule quand se diviser et quand s'arrêter. Deux parties clés de cette machinerie sont le cycle cellulaire, qui est le processus par lequel une cellule se copie elle-même, et le mécanisme qui construit de nouvelles protéines, qui sont les blocs de construction dont la cellule a besoin pour fonctionner. Dans de nombreux cancers, ces systèmes s'emballent, provoquant une multiplication incontrôlée des cellules.

Les chercheurs savent depuis longtemps qu'une protéine spécifique, l'eIF4E, aide à lancer le processus de fabrication de nouvelles protéines. Dans certains cancers, cette protéine est chimiquement modifiée d'une manière qui la fait fonctionner trop bien, alimentant ainsi la croissance de la tumeur. Les scientifiques ont développé des médicaments pour arrêter cette modification, mais dans le cas du cancer du sein triple négatif, ces médicaments ne stoppent pas la croissance de la tumeur principale ; ils semblent seulement l'empêcher de se propager à d'autres parties du corps. Cela a laissé une question cruciale sans réponse : si le blocage de cette protéine ne stoppe pas la taille de la tumeur, que pourrait-on combiner avec elle pour faire une réelle différence ? La réponse a nécessité la recherche d'une faiblesse cachée, un partenaire spécifique dans la machinerie cellulaire qui, lorsqu'il est bloqué en même temps que le médicament modifiant les protéines, provoquerait l'effondrement des cellules cancéreuses.

Une équipe de scientifiques de l'Université McGill s'est donné pour mission de trouver ce partenaire en testant des milliers de gènes dans un type spécifique de cellule de cancer du sein triple négatif. Ils ont utilisé une méthode permettant de désactiver temporairement un gène à la fois tout en traitant les cellules avec le médicament qui arrête la modification des protéines. Ils cherchaient un gène qui, lorsqu'il est éteint, faisait mourir les cellules beaucoup plus rapidement que d'habitude en présence du médicament. Cette recherche a pointé directement vers un gène appelé CDK4, qui agit comme un interrupteur pour le cycle cellulaire, indiquant à la cellule quand il est sûr de commencer à se diviser. Bien que des médicaments bloquant CDK4 et une protéine apparentée, CDK6, soient déjà approuvés pour un autre type de cancer du sein, ils ne sont pas utilisés pour le cancer du sein triple négatif. Les chercheurs soupçonnaient que la combinaison de ces bloqueurs du cycle cellulaire avec le médicament modifiant les protéines pourrait être la clé.

Pour tester cette idée, l'équipe a traité les cellules cancéreuses avec les deux médicaments ensemble. Ils ont découvert que, si chaque médicament seul avait un effet limité, leur administration conjointe provoquait une chute spectaculaire du nombre de cellules survivantes. La combinaison n'ajoutait pas simplement leurs effets ; les deux médicaments fonctionnaient d'une manière qui les amplifiait mutuellement, rendant le traitement bien plus puissant que l'un ou l'autre ne pourrait l'être seul. Cette synergie s'est avérée exacte même lorsqu'ils ont testé les médicaments sur une autre lignée de cellules de cancer du sein triple négatif, suggérant que la découverte était robuste. Les chercheurs ont également testé un bloqueur plus large qui ne bloque pas seulement CDK4 et CDK6, mais aussi CDK2, un autre interrupteur de la même famille. Ce bloqueur plus large fonctionnait tout aussi bien, suggérant que la vulnérabilité réside dans l'ensemble du groupe d'interrupteurs du cycle cellulaire qui contrôlent le début de la division, plutôt que dans un seul interrupteur spécifique.

Les scientifiques ont ensuite creusé davantage pour comprendre pourquoi cette combinaison était si efficace. Ils ont découvert que le blocage des interrupteurs du cycle cellulaire faisait plus que simplement arrêter la division de la cellule ; cela ralentissait également la capacité de la cellule à fabriquer de nouvelles protéines. Cela se produisait parce que les interrupteurs du cycle cellulaire aident normalement à activer un régulateur principal qui contrôle la production de protéines. Lorsque les interrupteurs étaient bloqués, ce régulateur ralentissait, réduisant la capacité globale de la cellule à produire des protéines. Cependant, le simple blocage de ce régulateur avec un autre type de médicament n'a pas produit le même résultat puissant, prouvant que le succès de la combinaison provenait d'une interaction spécifique entre les deux médicaments, et non d'un simple ralentissement général de la production de protéines.

Pour voir exactement ce qui se passait à l'intérieur des cellules, les chercheurs ont utilisé des techniques de séquençage avancées pour lire les instructions que les cellules utilisaient pour construire les protéines. Ils ont découvert que, lorsque les deux médicaments étaient utilisés ensemble, les cellules arrêtaient spécifiquement de fabriquer certaines protéines essentielles pour réparer l'ADN endommagé et pour s'assurer que les chromosomes sont copiés correctement lors de la division. Ce sont les mécanismes de sécurité qui empêchent une cellule de devenir chaotique et de mourir. En bloquant les interrupteurs du cycle cellulaire et le médicament modifiant les protéines au même moment, les cellules cancéreuses se retrouvaient incapables de réparer leurs propres erreurs génétiques ou de se diviser en toute sécurité. Le résultat était une cellule coincée dans un état de confusion, incapable de réparer ses erreurs ou de continuer à croître, menant à sa mort.

L'étude suggère que cette combinaison de médicaments pourrait offrir une nouvelle voie pour traiter le cancer du sein triple négatif, une maladie qui dispose actuellement de très peu d'options ciblées. Les chercheurs ont montré que la faiblesse qu'ils ont trouvée n'est pas limitée à un type spécifique de médicament du cycle cellulaire, mais s'applique à tout le groupe d'interrupteurs qui contrôlent le début de la division cellulaire. Bien que l'étude ait été menée sur des cellules de laboratoire et non encore sur des patients, elle fournit une raison solide de tester cette combinaison dans des essais cliniques. Les conclusions soulignent qu'en comprenant comment différentes parties de la machinerie cellulaire communiquent entre elles, les scientifiques peuvent trouver de nouveaux moyens de combiner des médicaments existants pour attaquer le cancer plus efficacement, transformant une faiblesse connue des défenses cellulaires en une stratégie de traitement réussie.