A therapeutic vulnerability linking MNK1/2 inhibition and G1/S cyclin-dependent kinase blockade in triple-negative breast cancer

Borstkanker is niet één enkele ziekte, maar een verzameling van verschillende condities, elk met een eigen gedrag en respons op behandeling. Een bijzonder agressieve vorm, bekend als drievoudig-negatieve borstkanker, mist de specifieke receptoren die artsen in staat stellen om gerichte hormoontherapieën of medicijnen te gebruiken die ontworpen zijn om een eiwit genaamd HER2 te blokkeren. Omdat deze standaardopties niet beschikbaar zijn, is dit type kanker moeilijk te behandelen, en zijn patiënten vaak aangewezen op chemotherapie, wat zwaar kan zijn en niet altijd effectief is. Om betere manieren te vinden om deze cellen te stoppen met groeien, kijken wetenschappers naar de interne machinerie die een cel vertelt wanneer ze moet delen en wanneer ze moet stoppen. Twee belangrijke onderdelen van deze machinerie zijn de celcyclus, wat het proces is waarbij een cel zichzelf kopieert, en het mechanisme dat nieuwe eiwitten bouwt, de bouwstenen die de cel nodig heeft om te functioneren. In veel kankersoorten gaan deze systemen in een overdrive, waardoor cellen ongecontroleerd vermenigvuldigen.

Onderzoekers weten al lang dat een specifiek eiwit, eIF4E, helpt het proces te starten van het maken van nieuwe eiwitten. In sommige kankersoorten is dit eiwit chemisch gemodificeerd op een manier die ervoor zorgt dat het te goed werkt, wat de groei van de tumor aanwakkert. Wetenschappers hebben medicijnen ontwikkeld om deze modificatie te stoppen, maar bij drievoudig-negatieve borstkanker stoppen deze medicijnen alleen de groei van de hoofdtumor niet; ze lijken alleen te voorkomen dat de tumor uitzaait naar andere delen van het lichaam. Dit liet een cruciale vraag onbeantwoord: als het blokkeren van dit eiwit de grootte van de tumor niet stopt, wat zou er dan gecombineerd kunnen worden met het medicijn om een echt verschil te maken? Het antwoord vereiste het zoeken naar een verborgen zwakte, een specifieke partner in de machinerie van de cel die, wanneer geblokkeerd samen met het eiwit-bouwende medicijn, de kankercellen zou doen instorten.

Een team van wetenschappers aan de McGill University zette zich scharpe om deze partner te vinden door duizenden genen te testen in een specifiek type drievoudig-negatieve borstkankercel. Ze gebruikten een methode waarmee ze één gen tegelijk tijdelijk konden uitschakelen terwijl ze de cellen behandelden met het medicijn dat de eiwitmodificatie stopt. Ze zochten naar een gen dat, wanneer uitgeschakeld, de cellen veel sneller deed sterven dan normaal wanneer het medicijn aanwezig was. Deze zoektocht wees direct naar een gen genaamd CDK4, dat fungeert als een schakelaar voor de celcyclus en de cel vertelt wanneer het veilig is om te beginnen met delen. Hoewel medicijnen die CDK4 en een verwant eiwit, CDK6, blokkeren al zijn goedgekeurd voor een ander type borstkanker, worden ze niet gebruikt voor drievoudig-negatieve borstkanker. De onderzoekers vermoedden dat het combineren van deze celcyclus-blokkers met het eiwit-modificerende medicijn de sleutel zou kunnen zijn.

Om dit idee te testen, behandelde het team de kankercellen met beide medicijnen tegelijkertijd. Ze ontdekten dat hoewel elk medicijn alleen een beperkt effect had, het samenvoegen ervan zorgde voor een dramatische daling in het aantal overlevende cellen. De combinatie voegde niet alleen hun effecten bij elkaar; de twee medicijnen werkten op een manier die elkaar versterkte, waardoor de behandeling veel krachtiger was dan elk van hen alleen zou zijn. Deze synergie bleef ook bestaan toen ze de medicijnen op een andere lijn van drievoudig-negatieve borstkankercellen testten, wat suggereert dat de bevinding robuust was. De onderzoekers testten ook een bredere blokker die niet alleen CDK4 en CDK6 blokkeert, maar ook CDK2, een andere schakelaar in dezelfde familie. Deze bredere blokker werkte even goed, wat suggereert dat de kwetsbaarheid ligt in de hele groep celcyclus-schakelaars die het begin van de deling controleren, in plaats van slechts één specifieke schakelaar.

De wetenschappers gingen vervolgens dieper in om te begrijpen waarom deze combinatie zo effectief was. Ze ontdekten dat het blokkeren van de celcyclus-schakelaars meer deed dan alleen de cel stoppen met delen; het vertraagde ook het vermogen van de cel om nieuwe eiwitten te maken. Dit gebeurde omdat de celcyclus-schakelaars normaal gesproken helpen bij het activeren van een hoofdbestuurder die de eiwitproductie reguleert. Wanneer de schakelaars werden geblokkeerd, vertraagde deze bestuurder, waardoor de algehele eiwitmakende capaciteit van de cel afnam. Echter, het simpelweg blokkeren van deze bestuurder met een ander type medicijn leverde niet hetzelfde krachtige resultaat op, wat bewees dat het succes van de combinatie voortkwam uit een specifieke interactie tussen de twee medicijnen, en niet alleen uit een algemene vertraging van de eiwitproductie.

Om precies te zien wat er binnen de cellen gebeurde, gebruikten de onderzoekers geavanceerde sequencing-technieken om de instructies te lezen die de cellen gebruikten om eiwitten te bouwen. Ze ontdekten dat wanneer de twee medicijnen samen werden gebruikt, de cellen specifiek stopten met het maken van bepaalde eiwitten die essentieel zijn voor het repareren van beschadigd DNA en voor het waarborgen dat chromosomen correct worden gekopieerd tijdens de deling. Dit zijn de veiligheidsmechanismen die een cel ervan weerhouden chaotisch en dodelijk te worden. Door de celcyclus-schakelaars en het eiwit-modificerende medicijn tegelijkertijd te blokkeren, bleven de kankercellen niet in staat om hun eigen genetische fouten te herstellen of veilig te delen. Het resultaat was een cel die in een staat van verwarring vastzat, niet in staat om haar fouten te herstellen of door te groeien, wat leidde tot haar dood.

De studie suggereert dat deze combinatie van medicijnen een nieuw pad kan bieden voor de behandeling van drievoudig-negatieve borstkanker, een ziekte die momenteel zeer weinig gerichte opties heeft. De onderzoekers toonden aan dat de zwakte die ze vonden niet beperkt is tot één specif kind type celcyclus-medicijn, maar van toepassing is op de hele groep schakelaars die het begin van de celdeling controleren. Hoewel de studie werd uitgevoerd in laboratoriumcellen en nog niet in patiënten, biedt het een sterke reden om deze combinatie in klinische studies te testen. De bevindingen benadrukken dat door te begrijpen hoe verschillende onderdelen van de machinerie van de cel met elkaar communiceren, wetenschappers nieuwe manieren kunnen vinden om bestaande medicijnen te combineren om kanker effectiever aan te vallen, waarbij een bekende zwakte in de verdediging van de cel wordt omgezet in een succesvolle behandelstrategie.