A therapeutic vulnerability linking MNK1/2 inhibition and G1/S cyclin-dependent kinase blockade in triple-negative breast cancer

Brustkrebs ist nicht eine einzelne Krankheit, sondern eine Sammlung verschiedener Zustände, von denen jeder sein eigenes Verhalten und seine eigene Reaktion auf Behandlungen aufweist. Eine besonders aggressive Form, bekannt als triple-negativer Brustkrebs, lässt die spezifischen Rezeptoren vermissen, die es Ärzten ermöglichen würden, gezielte Hormontherapien oder Medikamente einzusetzen, die ein Protein namens HER2 blockieren. Da diese Standardoptionen nicht verfügbar sind, ist diese Art von Krebs schwierig zu behandeln, und Patienten müssen sich oft auf Chemotherapie verlassen, die hart sein kann und nicht immer wirksam ist. Um bessere Wege zu finden, dieses Zellwachstum zu stoppen, untersuchen Wissenschaftler die interne Maschinerie, die einer Zelle sagt, wann sie sich teilen soll und wann sie aufhören soll. Zwei Schlüsselteile dieser Maschinerie sind der Zellzyklus, also der Prozess, bei dem sich eine Zelle selbst kopiert, und der Mechanismus, der neue Proteine aufbaut, welche die Bausteine sind, die die Zelle für ihre Funktion benötigt. In vielen Krebsarten laufen diese Systeme außer Kontrolle, was dazu führt, dass sich Zellen unkontrolliert vermehren.

Forscher wissen schon lange, dass ein spezifisches Protein, eIF4E, dabei hilft, den Prozess der Herstellung neuer Proteine zu starten. In einigen Krebsarten ist dieses Protein chemisch so modifiziert, dass es zu gut funktioniert, was das Tumorwachstum befeuert. Wissenschaftler haben Medikamente entwickelt, um diese Modifikation zu stoifen, aber beim triple-negativen Brustkrebs stoppen diese Medikamente allein nicht das Wachstum des Haupttumors; sie scheinen lediglich zu verhindern, dass er in andere Körperteile streut. Dies ließ eine entscheidende Frage unbeantwortet: Wenn die Blockade dieses Proteins nicht die Größe des Tumors stoppt, was könnte man dann mit ihm kombinieren, um einen wirklichen Unterschied zu machen? Die Antwort erforderte die Suche nach einer verborgenen Schwäche, einem spezifischen Partner in der Maschinerie der Zelle, der, wenn er zusammen mit dem Protein-bildenden Medikament blockiert wird, die Krebszellen zum Kollaps bringen würde.

Ein Team von Wissenschaftlern der McGill University setzte sich zum Ziel, diesen Partner zu finden, indem sie tausende Gene in einer spezifischen Art von triple-negativen Brustkrebszellen testeten. Sie verwendeten eine Methode, die es ermöglichte, jeweils ein Gen vorübergehend auszuschalten, während die Zellen mit dem Medikament behandelt wurden, das die Proteinmodifikation stoppt. Sie suchten nach einem Gen, das, wenn es ausgeschaltet wird, die Zellen viel schneller sterben lässt als üblich, wenn das Medikament präsent ist. Diese Suche deutete direkt auf ein Gen namens CDK4 hin, das als Schalter für den Zellzyklus fungiert und der Zelle sagt, wann es sicher ist, mit der Teilung zu beginnen. Obwohl Medikamente, die CDK4 und ein verwandtes Protein, CDK6, blockieren, bereits für eine andere Art von Brustkrebs zugelassen sind, werden sie nicht für den triple-negativen Brustkrebs eingesetzt. Die Forscher vermuteten, dass die Kombination dieser Zellzyklus-Blocker mit dem Protein-Modifikationsmedikament der Schlüssel sein könnte.

Um diese Idee zu testen, behandelte das Team die Krebszellen mit beiden Medikamenten gleichzeitig. Sie fanden heraus, dass, während jedes Medikament allein eine begrenzte Wirkung hatte, das Zusammenführen beider Medikamente zu einem dramatischen Rückgang der überlebenden Zellen führte. Die Kombination addierte nicht nur deren Wirkungen, sondern die beiden Medikamente arbeiteten auf eine Weise zusammen, die einander verstärkte, was die Behandlung weitaus wirkungsvoller machte, als es eines der beiden allein sein könnte. Diese Synergie hielt auch stand, als sie die Medikamente an einer anderen Linie von triple-negativen Brustkrebszellen testeten, was darauf hindeutet, dass das Ergebnis robust war. Die Forscher testeten auch einen breiter gefassten Blocker, der nicht nur CDK4 und CDK6, sondern auch CDK2, einen weiteren Schalter aus derselben Familie, blockiert. Dieser breitere Blocker funktionierte genauso gut, was darauf hindeutet, dass die Schwachstelle in der gesamten Gruppe der Zellzyklus-Schalter liegt, die den Beginn der Teilung kontrollieren, und nicht nur in einem spezifischen Schalter.

Die Wissenschaftler gruben dann tiefer, um zu verstehen, warum diese Kombination so effektiv war. Sie entdeckten, dass das Blockieren der Zellzyklus-Schalter mehr tat, als nur die Zellteilung zu stoppen; es verlangsamte auch die Fähigkeit der Zelle, neue Proteine herzustellen. Dies geschah, weil die Zellzyklus-Schalter normalerweise helfen, einen Hauptregulator zu aktivieren, der die Proteinproduktion steuert. Als die Schalter blockiert wurden, verlangsamte sich dieser Regulator, was die gesamte Proteinbildungskapazität der Zelle reduzierte. Das bloße Blockieren dieses Regulators mit einem anderen Typ von Medikament lieferte jedoch nicht das gleiche kraftvolle Ergebnis, was bewies, dass der Erfolg der Kombination aus einer spezifischen Interaktion zwischen den beiden Medikamenten resultierte und nicht nur aus einer allgemeinen Verlangsamung der Proteinproduktion.

Um genau zu sehen, was im Inneren der Zellen geschah, verwendeten die Forscher fortschrittliche Sequenzierungstechniken, um die Anweisungen zu lesen, die die Zellen zum Bau von Proteinen nutzen. Sie fanden heraus, dass die Zellen, wenn die beiden Medikamente gemeinsam verwendet wurden, spezifisch aufhörten, bestimmte Proteine herzustellen, die essenziell für die Reparatur beschädigter DNA und für die korrekte Kopie von Chromosomen während der Teilung sind. Dies sind die Sicherheitsmechanismen, die eine Zelle davor bewahren, chaotisch zu werden und zu sterben. Durch die gleichzeitige Blockierung der Zellzyklus-Schalter und des Protein-Modifikationsmedikaments waren die Krebszellen nicht mehr in der Lage, ihre eigenen genetischen Fehler zu reparieren oder sicher zu teilen. Das Ergebnis war eine Zelle, die in einem Zustand der Verwirrung feststeckte, unfähig, ihre Fehler zu beheben oder weiter zu wachsen, was zu ihrem Tod führte.

Die Studie legt nahe, dass diese Kombination von Medikamenten einen neuen Weg für die Behandlung von triple-negativem Brustkrebs bieten könnte, einer Krankheit, die derzeit nur sehr wenige gezielte Optionen bietet. Die Forscher zeigten, dass die Schwachstelle, die sie fanden, nicht auf einen spezifischen Typ von Zellzyklus-Medikament beschränkt ist, sondern für die gesamte Gruppe der Schalter gilt, die den Beginn der Zellteilung kontrollieren. Obwohl die Studie an Laborzellen und noch nicht an Patienten durchgeführt wurde, liefert sie einen starken Grund, diese Kombination in klinischen Studien zu testen. Die Ergebnisse unterstreichen, dass Wissenschaftler durch das Verständnis dessen, wie verschiedene Teile der zellulären Maschinerie miteinander kommunizieren, neue Wege finden können, um bestehende Medikamente zu kombinieren, um Krebs effektiver anzugreifen und so eine bekannte Schwäche in der Verteidigung der Zelle in eine erfolgreiche Therapiestrategie zu verwandeln.