Epigenetic regulation of DPP4 receptor expression by NONO enables replication of MERS-CoV
Questo studio rivela che la proteina legante l'RNA dell'ospite NONO facilita la replicazione di MERS-CoV attraverso l'upregulation epigenetica dell'espressione del recettore di ingresso virale DPP4 mediante la modulazione delle modificazioni istoniche, identificando un nuovo bersaglio terapeutico per il virus.
Articolo originale dedicato al pubblico dominio sotto CC0 1.0 (https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/). Questa è una spiegazione generata dall'IA di un preprint non sottoposto a revisione paritaria. Non è un consiglio medico. Non prendere decisioni sulla salute basandoti su questo contenuto. Leggi il disclaimer completo
I virus sono parassiti magistrali che non possono sopravvivere da soli. Per moltiplicarsi, devono invadere una cellula vivente e dirottare il suo macchinario interno, costringendo l'ospite a costruire nuovi particelle virali invece di mantenere la propria salute. Affinché un virus possa iniziare questo processo, deve prima trovare un modo per entrare. Pensate a una cellula come a una fortezza con un cancello chiuso; il virus deve trovare la chiave specifica che si adatta a quella serratura. Nel caso del coronavirus della sindrome respiratoria del Medio Oriente, noto come MERS-CoV, quella chiave è una proteina chiamata DPP4 situata sulla superficie delle cellule umane. Senza abbastanza di queste chiavi disponibili sulla superficie cellulare, il virus non può entrare e l'infezione si ferma prima ancora di iniziare veramente. Capire come le cellule decidano quanti di questi "chiavi" produrre è fondamentale, perché il numero di chiavi determina quanto facilmente un virus possa diffondersi e quanto possa diventare grave un'infezione.
Gli scienziati sanno da tempo che i virus si affidano a molte proteine umane per aiutarli a replicarsi, ma le regole esatte che governano il funzionamento di questi aiutanti rimangono spesso un mistero. Un team di ricercatori dei National Institutes of Health si è recentemente concentrato su una proteina umana chiamata NONO. Questa proteina è nota per essere coinvolta nella gestione delle istruzioni genetiche all'interno del nucleo cellulare. I ricercatori volevano sapere se NONO giocasse un ruolo nell'aiutare il MERS-CoV a infettare le cellule. Hanno iniziato coltivando cellule umane in una piastra da laboratorio e poi rimuovendo il gene che produce NONO. Quando hanno introdotto il virus in queste cellule modificate, il virus non è riuscito a moltiplicarsi. Infatti, la quantità di virus prodotto è diminuita di un fattore da cento a mille rispetto alle cellule normali. Questo drastico calo suggeriva che NONO fosse essenziale affinché il virus potesse iniziare, ma i ricercatori dovevano capire esattamente come.
Il team ha scoperto che il virus non stava fallendo a causa di una debole risposta immunitaria o di un problema nel proprio codice genetico. Invece, il virus era semplicemente incapace di entrare nelle cellule. Nelle cellule prive di NONO, la superficie mancava delle chiavi DPP4 di cui il virus ha bisogno per sbloccare la porta. I ricercatori hanno scoperto che senza NONO, le cellule non producevano abbastanza proteina DPP4. Questo non accadeva perché le cellule stavano distruggendo le istruzioni per fare la DPP4 o perché le istruzioni venivano copiate in modo errato. Il problema avveniva molto prima, all'inizio del processo, quando la cellula decide se attivare o disattivare un gene.
Esaminando la struttura del DNA all'interno delle cellule, i ricercatori hanno visto che l'assenza di NONO cambiava il modo in cui il materiale genetico veniva confezionato. Normalmente, le istruzioni del DNA per la DPP4 sono avvolte in modo lasso, permettendo al macchinario cellulare di leggerle e costruire la proteina. Nelle cellule senza NONO, il DNA era avvolto troppo strettamente attorno al gene DPP4, bloccando di fatto le istruzioni. I ricercatori hanno osservato che i tag chimici sul DNA, che di solito segnalano che un gene è attivo, erano assenti, mentre i tag che segnalano un gene silente erano presenti in numero maggiore. Questo confezionamento stretto impediva alla cellula di produrre il recettore DPP4, lasciando il virus senza una via d'accesso.
Per confermare che la mancanza di DPP4 fosse l'unica ragione del fallimento del virus, gli scienziati hanno aggiunto la proteina DPP4 mancante nelle cellule che carenza di NONO. Una volta che le cellule avevano di nuovo le chiavi sulla loro superficie, il virus è stato in grado di entrare e iniziare a replicarsi, sebbene non raggiungesse i livelli elevati delle cellule completamente normali. Ciò ha dimostrato che, sebbene NONO sia fondamentale per fornire il punto di ingresso, probabilmente aiuta il virus anche in altri piccoli modi. Lo studio ha escluso l'idea che NONO aiuti il virus stabilizzando i messaggi genetici o aiutando a unirli correttamente tramite lo splicing. Le prove puntavano chiaramente a un unico, potente meccanismo: NONO agisce come un interruttore che mantiene il DNA per il recettore DPP4 aperto e pronto per essere letto.
Questa scoperta evidenzia una sorprendente connessione tra una proteina umana che gestisce il confezionamento genetico e la capacità di un virus letale di infettarci. Suggerisce che il virus non attacca solo la cellula; esso si affida agli stessi interruttori interni della cellula per assicurarsi un modo per entrare. Comprendendo che NONO controlla la disponibilità del punto di ingresso del virus, gli scienziati potrebbero eventualmente trovare nuovi modi per trattare le infezioni. Se i ricercatori riuscissero a sviluppare farmaci che disattivano temporaneamente NONO o cambiano il modo in cui interagisce con il DNA, potrebbero essere in grado di nascondere le chiavi al virus e fermare l'infezione prima che si diffonda, offrendo una nuova strategia per combattere non solo il MERS-CoV, ma potenzialmente altri virus che usano trucchi simili per invadere i nostri corpi.
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