Epigenetic regulation of DPP4 receptor expression by NONO enables replication of MERS-CoV
Diese Studie zeigt auf, dass das Wirts-RNA-Bindeprotein NONO die MERS-CoV-Replikation erleichtert, indem es durch die Modulation von Histonmodifikationen die Expression des viralen Eintrittsrezeptors DPP4 epigenetisch hochreguliert, und identifiziert damit ein neuartiges therapeutisches Ziel für das Virus.
Originalarbeit unter CC0 1.0 der Gemeinfreiheit gewidmet (https://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/). Dies ist eine KI-generierte Erklärung eines Preprints, das nicht peer-reviewed wurde. Dies ist kein medizinischer Rat. Treffen Sie keine Gesundheitsentscheidungen auf Grundlage dieses Inhalts. Vollständigen Haftungsausschluss lesen
Viren sind meisterhafte Parasiten, die nicht alleine überleben können. Um sich zu vermehren, müssen sie eine lebende Zelle infiltrieren und deren interne Maschinerie kapern, wodurch sie den Wirt dazu zwingen, neue Viruspartikel zu bauen, anstatt die eigene Gesundheit aufrechtzuerhalten. Damit ein Virus diesen Prozess beginnen kann, muss es zuerst einen Weg finden, hineinzukommen. Stellen Sie sich eine Zelle wie eine Festung mit einem verschlossenen Tor vor; das Virus muss den spezifischen Schlüssel finden, der in dieses Schloss passt. Im Fall des Coronaviruses, der das Mittlere Ost-Atemnotsyndrom verursacht, bekannt als MERS-CoV, ist dieser Schlüssel ein Protein namens DPP4, das auf der Oberfläche menschlicher Zellen sitzt. Ohne genügend dieser verfügbaren Schlüssel auf der Zelloberfläche kann das Virus nicht eindringen, und die Infektion stoppt, bevor sie richtig begonnen hat. Zu verstehen, wie Zellen entscheiden, wie viele dieser Schlüssel sie herstellen, ist entscheidend, denn die Anzahl der Schlüssel bestimmt, wie leicht sich ein Virus verbreiten kann und wie schwerwiegend eine Infektion verlaufen könnte.
Wissenschaftler wissen schon lange, dass Viren auf viele menschliche Proteine angewiesen sind, um ihnen bei der Replikation zu helfen, aber die genauen Regeln, die bestimmen, wie diese Helfer funktionieren, bleiben oft ein Geheimnis. Ein Team von Forschern der National Institutes of Health konzentrierte sich kürzlich auf ein menschliches Protein namens NONO. Dieses Protein ist dafür bekannt, am Management genetischer Anweisungen innerhalb des Zellkerns beteiligt zu sein. Die Forscher wollten wissen, ob NONO eine Rolle dabei spielt, MERS-CoV beim Befall von Zellen zu helfen. Sie begannen damit, menschliche Zellen in einer Laborschale zu züchten und dann das Gen zu entfernen, das NONO herstellt. Als sie das Virus diesen modifizierten Zellen aussetzten, gelang es dem Virus nicht, sich zu vermehren. Tatsächlich sank die Menge des produzierten Virus im Vergleich zu normalen Zellen um den Faktor einhundert bis eintausend. Dieser dramatische Rückgang deutete darauf hin, dass NONO essenziell für den Beginn des Virusprozesses war, aber die Forscher mussten herausfinden, wie genau das geschieht.
Das Team entdeckte, dass das Virus nicht deshalb scheiterte, weil die Immunantwort schwach war oder es ein Problem mit seinem eigenen genetischen Code gab. Stattdessen war das Virus schlichtweg nicht in der Lage, in die Zellen einzudringen. In Zellen, denen NONO fehlte, fehlten auf der Oberfläche die DPP4-Schlüssel, die das Virus benötigt, um die Tür aufzuschließen. Die Forscher fanden heraus, dass die Zellen ohne NONO nicht genügend DPP4-Protein produzierten. Dies lag nicht daran, dass die Zellen die Anweisungen zur Herstellung von DPP4 zerstörten oder weil die Anweisungen fehlerhaft kopiert wurden. Das Problem geschah viel früher, zu Beginn des Prozesses, wenn die Zelle entscheidet, ob sie ein Gen an- oder ausschaltet.
Durch die Untersuchung der Struktur der DNA in den Zellen sahen die Forscher, dass das Fehlen von NONO die Art und Weise veränderte, wie das genetische Material verpackt war. Normalerweise ist die DNA-Anweisung für DPP4 locker gewickelt, was es der Maschinerie der Zelle ermöglicht, sie zu lesen und das Protein aufzubauen. In Zellen ohne NONO war die DNA zu eng um das DPP4-Gen gewickelt, was die Anweisungen effektiv wegsperrte. Die Forscher beobachteten, dass die chemischen Markierungen an der DNA, die normalerweise signalisieren, dass ein Gen aktiv ist, fehlten, während Markierungen, die ein Gen als stumm signalisieren, in höherer Zahl vorhanden waren. Diese enge Verpackung verhinderte, dass die Zelle den DPP4-Rezeptor herstellte, wodurch das Virus keinen Ort mehr hatte, an den es gelangen konnte.
Um zu bestätigen, dass der Mangel an DPP4 der alleinige Grund für das Scheitern des Virus war, fügten die Wissenschaftler das fehlende DPP4-Protein wieder in die Zellen ein, denen NONO fehlte. Sobald die Zellen wieder die Schlüssel auf ihrer Oberfläche hatten, konnte das Virus eintreten und mit der Replikation beginnen, erreichte jedoch dennoch nicht die gleichen hohen Werte wie in vollkommen normalen Zellen. Dies zeigte, dass NONO zwar entscheidend dafür ist, den Eintrittspunkt bereitzustellen, dem Virus aber wahrscheinlich auch auf andere kleine Arten hilft. Die Studie widerlegte die Idee, dass NONO dem Virus hilft, indem es die genetischen Nachrichten stabilisiert oder indem es sie korrekt zusammenschneidet. Die Beweise deuteten klar auf einen einzigen, starken Mechanismus hin: NONO fungt als Schalter, der die DNA für den DPP4-Rezeptor offen hält und bereit macht, gelesen zu werden.
Diese Entdeckung verdeutlicht eine überraschende Verbindung zwischen einem menschlichen Protein, das das genetische Packaging verwaltet, und der Fähigkeit eines tödlichen Virus, uns zu infizieren. Es legt nahe, dass das Virus die Zelle nicht nur angreift, sondern sich auf die internen Schalter der Zelle verlässt, um sicherzustellen, dass es einen Weg hinein hat. Durch das Verständnis, dass NONO die Verfügbarkeit des Eintrittspunkts des Virus steuert, könnten Wissenschaftler schließlich neue Wege finden, Infektionen zu behandeln. Wenn es Forschern gelingt, Medikamente zu entwickeln, die NONO vorübergehend ausschalten oder die Art und Weise ändern, wie es mit der DNA interagiert, könnten sie in der Lage sein, die Schlüssel des Virus zu verstecken und die Infektion zu stoppen, bevor sie sich ausbreitet, was eine neue Strategie im Kampf nicht nur gegen MERS-CoV, sondern potenziell auch gegen andere Viren bietet, die ähnliche Tricks anwenden, um in unsere Körper einzudringen.
Ertrinken Sie in Arbeiten in Ihrem Fachgebiet?
Erhalten Sie tägliche Digests der neuesten Arbeiten passend zu Ihren Forschungsbegriffen — mit technischen Zusammenfassungen, in Ihrer Sprache.