Epigenetic regulation of DPP4 receptor expression by NONO enables replication of MERS-CoV
这项研究揭示了宿主 RNA 结合蛋白 NONO 通过调节组蛋白修饰，在表观遗传层面通过上调病毒进入受体 DPP4 的表达来促进 MERS-CoV 的复制，从而确定了一个新的病毒治疗靶点。
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病毒是高明的寄生者，它们无法独立生存。为了进行增殖，它们必须入侵活细胞并劫持其内部机制，强迫宿主去制造新的病毒颗粒，而不是维持自身的健康。为了开始这一过程，病毒首先需要一种进入细胞的方法。可以将细胞想象成一座带有锁门堡垒；病毒必须找到那把能匹配该锁的特定钥匙。在被称为中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的情况下，那把钥匙就是位于人类细胞表面的名为 DPP4 的蛋白质。如果没有足够的这些“钥匙”存在于细胞表面，病毒就无法进入，感染也会在真正开始前就停止。了解细胞如何决定制造多少这类钥匙至关重要，因为钥匙的数量决定了病毒传播的难易程度以及感染可能导致的严重程度。
长期以来，科学家们一直知道病毒依赖许多人类蛋白质来帮助其复制，但这些辅助因子运作的具体规则往往仍然是一个谜。美国国家卫生研究院的一个研究小组最近将注意力集中在一种名为 NONO 的人类蛋白质上。已知这种蛋白质参与管理细胞核内的遗传指令。研究人员想要了解 NONO 是否在帮助 MERS-CoV 感染细胞方面发挥了作用。他们首先在实验室培养皿中培养人类细胞，然后去除了制造 NONO 的基因。当他们将病毒引入这些经过修改的细胞时，病毒无法进行增殖。事实上，与正常细胞相比，产生的病毒量下降了一百到一千倍。这种剧烈的下降表明 NONO 对于病毒启动至关重要，但研究人员需要弄清楚其确切原因。
该团队发现，病毒失败并不是因为免疫反应虚弱或其自身遗传密码出现问题。相反，病毒仅仅是无法进入细胞。在缺乏 NONO 的细胞中，表面缺少了病毒用来解锁大门的 DPP4 钥匙。研究人员发现，如果没有 NONO，细胞无法产生足够的 DPP4 蛋白质。这并不是因为细胞破坏了制造 DPP4 的指令，也不是因为指令被错误地复制了。问题发生在更早的阶段，即细胞决定开启或关闭一个基因的最开始阶段。
通过检查细胞内的 DNA 结构，研究人员看到 NONO 的缺失改变了遗传物质的包装方式。通常情况下，用于制造 DPP4 的 DNA 指令是松散包裹的，允许细胞的机制读取它们并构建蛋白质。在缺乏 NONO 的细胞中，DNA 在 DPP4 基因周围缠绕得过于紧密，有效地将指令锁了起来。研究人员观察到，DNA 上通常发出基因活跃信号的化学标签缺失了，而发出基因沉默信号的标签数量则更高。这种紧密的包装阻止了细胞制造 DPP4 受体，导致病毒无处可去。
为了证实缺乏 DPP4 是导致病毒失败的唯一原因，科学家们将缺失的 DPP4 蛋白质重新添加回缺乏 NONO 的细胞中。一旦细胞表面重新拥有了这些“钥匙”，病毒便能够进入并开始复制，尽管它仍无法达到在完全正常细胞中的那样高水平。这表明，虽然 NONO 对于提供入口点至关重要，但它可能也在其他细微方面帮助着病毒。该研究排除了 NONO 通过稳定遗传信息或帮助正确剪接这些信息来协助病毒的观点。证据明确指向了一个单一且强大的机制：NONO 扮演着一个开关的角色，使 DPP4 受体的 DNA 保持开启并处于可被读取的状态。
这一发现凸显了管理遗传包装的人类蛋白质与致命病毒感染人类能力之间令人惊讶的联系。它表明，病毒不仅仅是在攻击细胞；它还依赖于细胞自身的内部开关来确保自己有进入的途径。通过了解 NONO 控制着病毒入口点的可用性，科学家最终可能会找到治疗感染的新方法。如果研究人员能够开发出暂时关闭 NONO 或改变其与 DNA 相互作用作用的药物，他们或许能够隐藏病毒的“钥匙”，并在感染扩散前将其阻断，从而为对抗不仅是 MERS-CoV，还包括可能使用类似手段入侵我们身体的其他病毒提供一种新策略。
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