Restoration of (nor)adrenergic-like Ca2+ signalling counteracts age-related motor decline

Man mano che invecchiamo, i nostri corpi cambiano in modi che sono spesso visibili, ma i cambiamenti più critici avvengono all'interno del cervello. Uno dei segni più costanti dell'invecchiamento è un declino nel modo in cui il cervello utilizza l'energia. Proprio come il motore di un'auto tossisce quando non riesce a ricevere abbastanza carburante, le cellule cerebrali faticano quando non riescono ad assorbire efficientemente il glucosio, lo zucchero che alimenta il pensiero e il movimento. Questa carenza di energia è legata a un calo delle capacità motorie, rendendo compiti semplici come camminare o arrampicarsi più difficili, e spesso precede un declino cognitivo più grave. Nel cervello umano, un sistema chimico specifico che coinvolge la noradrenalina aiuta a regolare questo apporto di energia, agendo come un interruttore che dice alle cellule cerebrali di prepararsi all'attività. Gli scienziati sospettavano da tempo che quando questo sistema vacilla con l'età, contribuisce alla perdita di prontezza fisica e mentale, ma l'esatto meccanismo di come ciò accada all'interno del cervello vivente è rimasto un mistero.

Per risolvere questo enigma, i ricercatori si sono rivolti alla moscerino della frutta, un minuscolo insetto che condivide molti degli stessi processi biologici di invecchiamento degli esseri umani. Nella mosca, una sostanza chimica chiamata ottopamina svolge lo stesso ruolo della noradrenalina nei mammiferi, agendo come un segnale per gestire l'energia e il movimento. Il team di scienziati voleva vedere cosa accade a questo sistema di segnalazione con l'invecchiamento delle mosche. Hanno utilizzato strumenti di imaging avanzati e non invasivi per osservare le cellule cerebrali viventi in tempo reale, misurando come rispondevano all'ottopamina. Si sono concentrati su due tipi principali di cellule: i neuroni, che trasportano segnali elettrici, e gli astrociti, un tipo di cellula di supporto che aiuta a gestire l'apporto di carburante al cervello. Confrontando le mosche giovani, di pochi giorni, con quelle anziane, di oltre un mese, i ricercatori hanno potuto osservare esattamente dove il processo di invecchiamento interrompe la connessione tra segnali chimici e produzione di energia.

Lo studio è iniziato confermando che le mosche invecchiate mostravano effettivamente segni di deterioramento cerebrale. Quando i ricercatori hanno esaminato i cervelli delle mosche più vecchie, hanno trovato un aumento significativo di spazi vuoti, o vacuoli, che sono un segno distintivo della neurodegenerazione. Questi cambiamenti strutturali erano accompagnati da un chiaro calo della capacità fisica; in un test semplice in cui le mosche dovevano arrampicarsi su una superficie verticale, le mosche più vecchie non riuscivano a raggiungere la cima sette volte più spesso rispetto a quelle giovani. Allo stesso tempo, le misurazioni del consumo di energia del cervello hanno mostrato che i cervelli più vecchi bruciavano il carburante meno efficientemente, facendo meno affidamento sul processo aerobico che produce energia in modo pulito. Ciò ha stabilito che le mosche invecchiate soffrivano sia di un declino fisico che di un cambiamento fondamentale nel modo in cui i loro cervelli elaboravano l'energia.

Successivamente, i ricercatori hanno indagato su come le cellule cerebrali gestissero le loro fonti primarie di carburante: glucosio e lattato. Hanno scoperto che, mentre le cellule cerebrali delle mosche giovani potevano facilmente assorbire il glucosio dal loro ambiente, i neuroni delle mosche più vecchie avevano perso questa capacità, assorbendo significativamente meno zucchero. Interessantemente, la capacità di assorbire il lattato, una fonte secondaria di energia, rimaneva intatta sia nelle mosche giovani che in quelle vecchie. Ciò suggeriva che il problema fosse specifico del modo in cui i neuroni accedevano alla loro principale fonte di energia. Il team ha quindi introdotto l'ottopamina per vedere se potesse stimolare le cellule ad assorbire più carburante. Nelle mosche giovani, l'ottopamina ha innescato un rapido aumento dell'assorbimento di glucosio, ma solo nelle cellule di supporto note come astrociti. I neuroni stessi non rispondevano al segnale assorbendo più glucosio, un modello che rimaneva costante sia nelle mosche giovani che in quelle anziane. Tuttavia, nelle mosche anziane, questa risposta utile negli astrociti era quasi completamente scomparsa. Le cellule di supporto non potevano più essere indotte a prendere più carburante, lasciando i neuroni senza la spinta energetica extra di cui avevano bisogno.

I ricercatori hanno anche tracciato come le cellule reagivano all'ottopamina in termini di segnalazione interna. Hanno scoperto che, mentre il segnale chimico per il cAMP, una molecola che aiuta le cellule a comunicare, rimaneva attivo nei neuroni indipendentemente dall'età, il segnale per il calcio, un altro messaggero critico, svaniva nelle mosche più vecchie. Nelle mosche giovani, l'ottopamina causava un aumento rapido e temporaneo dei livelli di calcio sia nei neuroni che negli astrociti, una reazione essenziale affinché le cellule funzionino e rispondano all'ambiente circostante. Nei cervelli più vecchi, questa risposta del calcio era quasi del tutto assente. Il team ha capito che la perdita di questo segnale del calcio era probabilmente la causa principale del fallimento metabolico. Hanno rintracciato questo fenomeno in un recettore specifico sulla superficie delle cellule, una proteina chiamata recettore della tiramina 1, che funge da antenna per questi segnali chimici. Nelle mosche più vecchie, la produzione di questo recettore era diminuita di circa il 30%, rendendo di fatto le cellule cieche al segnale dell'ottopamina.

Per dimostrare che questa perdita di recettori fosse la causa diretta del declino, gli scienziati hanno eseguito un esperimento di salvataggio. Hanno ingegnerizzato geneticamente le mosche più vecchie per produrre copie extra del recettore della tiramina 1, ma solo nei neuroni specifici che rilasciano ottopamina. I risultati sono stati sorprendenti. In queste mosche modificate, i segnali del calcio sono tornati ai livelli osservati negli animali giovani. Soprattutto, gli effetti fisici dell'invecchiamento sono stati invertiti. Le mosche più vecchie con i recettori extra si arrampicavano significativamente meglio dei loro simili non modificati, performando quasi il doppio nei test di arrampicata. L'intervento ha fatto più che migliorare il movimento; ha anche esteso la durata della vita delle mosche di oltre il 20%, aggiungendo settimane alla loro vita.

Queste scoperte suggeriscono che il declino della funzione motoria e del metabolismo cerebrale visto nell'invecchiamento non è un destino inevitabile e irreversibile, ma piuttosto un fallimento specifico in un percorso di comunicazione chimica. Lo studio evidenzia che la perdita di un singolo tipo di recettore può disconnettere l'apporto di energia del cervello dalla sua domanda, portando a una cascata di problemi fisici e metabolici. Ripristinando la capacità del cervello di ascoltare i propri segnali chimici, i ricercatori sono stati in grado di invertire i sintomi dell'invecchiamento nelle mosche. Questo lavoro punta verso una potenziale nuova direzione per comprendere come il cervello invecchia, suggerendo che terapie mirate a ripristinare questi specifici percorsi di segnalazione potrebbero un giorno aiutare a mantenere la funzione motoria e la salute cerebrale nelle persone anziane.