Restoration of (nor)adrenergic-like Ca2+ signalling counteracts age-related motor decline

A medida que envejecemos, nuestros cuerpos cambian de formas que suelen ser visibles, pero los cambios más críticos ocurren dentro del cerebro. Uno de los signos más constantes del envejecimiento es un declive en la forma en que el cerebro utiliza la energía. Al igual que el motor de un coche tose cuando no puede recibir suficiente combustible, las células cerebrales luchan cuando no pueden absorber eficientemente la glucosa, el azúcar que impulsa el pensamiento y el movimiento. Esta escasez de energía está vinculada a una caída en las habilidades motoras, haciendo que tareas sencillas como caminar o escalar sean más difíciles, y a menudo precede a un deterioro cognitivo más grave. En el cerebro humano, un sistema químico específico que involucra la noradrenalina ayuda a regular este suministro de energía, actuando como un interruptor que le dice a las células cerebrales que se preparen para la actividad. Los científicos han sospechado durante mucho tiempo que cuando este sistema falla con la edad, contribuye a la pérdida de la agudeza física y mental, pero el mecanismo exacto de cómo ocurre esto dentro del cerebro vivo ha permanecido siendo un misterio.

Para resolver este rompecabezas, los investigadores recurrieron a la mosca de la fruta, un diminuto insecto que comparte muchos de los mismos procesos biológicos de envejecimiento que los humanos. En la mosca, un químico llamado octopamina desempeña el mismo papel que la noradrenalina en los mamíferos, actuando como una señal para gestionar la energía y el movimiento. El equipo de científicos quería ver qué sucede con este sistema de señalización a medida que las moscas envejecen. Utilizaron herramientas de imagen avanzadas y no invasivas para observar células cerebrales vivas en tiempo real, midiendo cómo respondían a la octopamina. Se centraron en dos tipos principales de células: las neuronas, que transportan señales eléctricas, y los astrocitos, un tipo de célula de soporte que ayuda a gestionar el suministro de combustible del cerebro. Al comparar moscas jóvenes, que tienen solo unos pocos días de vida, con moscas envejecidas, que tienen más de un mes, los investigadores pudieron observar exactamente dónde el proceso de envejecimiento rompe la conexión entre las señales químicas y la producción de energía.

El estudio comenzó confirmando que las moscas envejecidas mostraban, de hecho, signos de deterioro cerebral. Cuando los investigadores examinaron los cerebros de las moscas más viejas, encontraron un aumento significativo de espacios vacíos, o vacuolas, que son un sello distintivo de la neurodegeneración. Estos cambios estructurales estuvieron acompañados de una clara caída en la capacidad física; en una prueba sencilla donde las moscas debían escalar una superficie vertical, las moscas mayores fallaron en alcanzar la cima siete veces más a menudo que las jóvenes. Al mismo tiempo, las mediciones del consumo de energía del cerebro mostraron que los cerebros más viejos quemaban el combustible de manera menos eficiente, dependiendo menos del proceso aeróbico que produce energía de forma limpia. Esto estableció que las moscas envejecidas sufrían tanto de un declive físico como de un cambio fundamental en la forma en que sus cerebros procesaban la energía.

A continuación, los investigadores investigaron cómo las células cerebrales manejaban sus fuentes primarias de combustible: la glucosa y el lactato. Descubrieron que, mientras las células cerebrales de las moscas jóvenes podían absorber fácilmente la glucosa de su entorno, las neuronas de las moscas viejas perdieron esta capacidad, absorbiendo significativamente menos azúcar. Curiosamente, la capacidad de absorber lactato, una fuente de energía secundaria, permaneció intacta tanto en moscas jóvenes como en viejas. Esto sugirió que el problema era específico de cómo las neuronas accedían a su principal fuente de energía. El equipo introdujo entonces la octopamina para ver si podía estimular a las células para que absorbieran más combustible. En las moscas jóvenes, la octopina desencadenó un aumento rápido en la absorción de glucosa, pero solo en las células de soporte conocidas como astrocitos. Las neuronas mismas no respondieron a la señal absorbiendo más glucosa, un patrón que se mantuvo constante tanto en moscas jóvenes como envejecidas. Sin embargo, en las moscas envejecidas, esta respuesta útil en los astrocitos casi desapareció por completo. Las células de soporte ya no podían ser persuadidas para captar más combustible, dejando a las neuronas sin el impulso de energía adicional que necesitaban.

Los investigadores también rastrearon cómo las células reaccionaban a la octopamina en términos de su señalización interna. Descubrieron que, mientras la señal química para el cAMP, una molécula que ayuda a las células a comunicarse, permanecía activa en las neuronas independientemente de la edad, la señal para el calcio, otro mensajero crítico, desapareció en las moscas más viejas. En los cerebros jóvenes, la octopamina causaba un aumento agudo y temporal en los niveles de calcio en neuronas y astrocitos, una reacción que es esencial para que las células funcionen y respondan a su entorno. En los cerebros envejecidos, esta respuesta de calcio era casi inexistente. El equipo se dio cuenta de que la pérdida de esta señal de calcio era probablemente la causa raíz del fallo metabólico. Rastrearon esto hasta un receptor específico en la superficie de las células, una proteína llamada receptor de la tiramina 1, que actúa como la antena para estas señales químicas. En las moscas más viejas, la producción de este receptor cayó aproximadamente un 30 por ciento, cegando efectivamente a las células ante la señal de la octopamina.

Para demostrar que esta pérdida de receptores era la causa directa del declive, los científicos realizaron un experimento de rescate. Diseñaron genéticamente a las moscas más viejas para que produjeran copias adicionales del receptor de la tiramina 1, pero solo en las neuronas específicas que liberan octopamina. Los resultados fueron impactantes. En estas moscas modificadas, las señales de calcio regresaron a los niveles vistos en los animales jóvenes. Lo más importante fue que los efectos físicos del envejecimiento se revirtieron. Las moscas viejas con los receptores adicionales escalaron significativamente mejor que sus compañeras no modificadas, desempeñándose casi el doble de bien en la prueba de escalada. La intervención hizo más que solo mejorar el movimiento; también extendió la esperanza de vida de las moscas en más de un 20 por ciento, añadiendo semanas a sus vidas.

Estos hallazgos sugieren que el declive en la función motora y el metabolismo cerebral observado en el envejecimiento no es un destino inevitable e irreversible, sino más bien un fallo específico en una vía de comunicación química. El estudio destaca que la pérdida de un solo tipo de receptor puede desconectar el suministro de energía del cerebro de su demanda, provocando una cascada de problemas físicos y metabólicos. Al restaurar la capacidad del cerebro para escuchar sus propias señales químicas, los investigadores pudieron revertir los síntomas del envejecimiento en las moscas. Este trabajo apunta hacia una nueva dirección potencial para comprender cómo envejece el cerebro, sugiriendo que las terapias destinadas a restaurar estas vías de señalización específicas podrían, algún día, ayudar a mantener la función motora y la salud cerebral en personas mayores.