Restoration of (nor)adrenergic-like Ca2+ signalling counteracts age-related motor decline

À mesure que nous vieillissons, nos corps changent de manières qui sont souvent visibles, mais les changements les plus critiques se produisent à l'intérieur du cerveau. L'un des signes les plus constants du vieillissement est un déclin de la façon dont le cerveau utilise l'énergie. Tout comme le moteur d'une voiture bafouille lorsqu'il ne reçoit pas assez de carburant, les cellules cérébrales peinent lorsqu'elles ne peuvent pas absorber efficacement le glucose, le sucre qui alimente la pensée et le mouvement. Cette pénurie d'énergie est liée à une baisse des capacités motrices, rendant des tâches simples comme marcher ou grimper plus difficiles, et elle précède souvent un déclin cognitif plus grave. Dans le cerveau humain, un système chimique spécifique impliquant la noradrénaline aide à réguler cet approvisionnement en énergie, agissant comme un interrupteur qui dit aux cellules cérébrales de se préparer à l'activité. Les scientifiques soupçonnent depuis longtemps que lorsque ce système faiblit avec l'âge, cela contribue à la perte de vivacité physique et mentale, mais le mécanisme exact de la façon dont cela se produit à l'intérieur du cerveau vivant est resté un mystère.

Pour résoudre cette énigme, les chercheurs se sont tournés vers la mouche du fruit, un minuscule insecte qui partage de nombreux des mêmes processus biologiques de vieillissement que les humains. Chez la mouche, une substance chimique appelée octopamine joue le même rôle que la noradrénaline chez les mammifères, agissant comme un signal pour gérer l'énergie et le mouvement. L'équipe de scientifiques voulait voir ce qui arrive à ce système de signalisation à mesure que les mouches vieillissent. Ils ont utilisé des outils d'imagerie avancés et non invasifs pour observer les cellules cérébrales vivantes en temps réel, mesurant leur réponse à l'octopamine. Ils se sont concentrés sur deux principaux types de cellules : les neurones, qui transportent les signaux électriques, et les astrocytes, un type de cellule de soutien qui aide à gérer l'approvisionnement en carburant du cerveau. En comparant des mouches jeunes, de quelques jours seulement, avec des mouches âgées, de plus d'un mois, les chercheurs ont pu observer exactement où le processus de vieillissement rompt la connexion entre les signaux chimiques et la production d'énergie.

L'étude a commencé par confirmer que les mouches vieillissantes montraient effectivement des signes de détérioration cérébrale. Lorsque les chercheurs ont examiné les cerveaux des mouches plus âgées, ils ont trouvé une augmentation significative d'espaces vides, ou vacuoles, qui est une marque caractéristique de la neurodégénérescence. Ces changements structurels étaient accompagnés d'une baisse claire de la capacité physique ; dans un test simple où les mouches devaient grimper sur une surface verticale, les mouches plus âgées échouaient à atteindre le sommet plus de sept fois plus souvent que les plus jeunes. Parallèlement, les mesures de la consommation d'énergie du cerveau ont montré que les cerveaux plus âgés brûlaient le carburant de manière moins efficace, dépendant moins du processus aérobie qui produit l'énergie proprement. Cela a établi que les mouches vieillissantes souffraient à la fois d'un déclin physique et d'un changement fondamental dans la façon dont leurs cerveaux traitaient l'énergie.

Ensuite, les chercheurs ont étudié la façon dont les cellules géraient leurs principales sources de carburant : le glucose et le lactate. Ils ont découvert que si les cellules des mouches jeunes pouvaient facilement absorber le glucose de leur environnement, les neurones des mouches plus âgées perdaient cette capacité, absorbant nettement moins de sucre. Curieusement, la capacité d'absorber le lactate, une source de carburant secondaire, est restée intacte chez les mouches jeunes et âgées. Cela suggérait que le problème était spécifique à la façon dont les neurones accédaient à leur principale source d'énergie. L'équipe a ensuite introduit de l'octopamine pour voir si elle pouvait stimuler les cellules à absorber plus de carburant. Chez les mouches jeunes, l'octopamine a déclenché une augmentation rapide de l'absorption du glucose, mais uniquement dans les cellules de soutien connues sous le nom d'astrocytes. Les neurones eux-mêmes ne répondaient pas au signal par une absorption accrue de glucose, un schéma qui restait vrai pour les mouches jeunes et âgées. Cependant, chez les mouches âgées, cette réponse utile dans les astrocytes avait presque complètement disparu. Les cellules de soutien ne pouvaient plus être incitées à saisir plus de carburant, laissant les neurones sans le regain d'énergie dont ils avaient besoin.

Les chercheurs ont également suivi la façon dont les cellules réagissaient à l'octopamine en termes de leur signalisation interne. Ils ont découvert que si le signal chimique pour l'AMPc, une molécule qui aide les cellules à communiquer, restait actif dans les neurones quel que soit l'âge, le signal pour le calcium, un autre messager critique, disparaissait dans les mouches plus âgées. Dans les cerveaux jeunes, l'octopine provoquait une hausse rapide et temporaire des niveaux de calcium dans les neurones et les astrocytes, une réaction essentielle pour que les cellules fonctionnent et répondent à leur environnement. Dans les cerveaux âgés, cette réponse calcique était presque inexistante. L'équipe a réalisé que la perte de ce signal calcique était probablement la cause profonde de l'échec métabolique. Ils ont retracé cela jusqu'à un récepteur spécifique à la surface des cellules, une protéine appelée récepteur de la tyramine 1, qui agit comme l'antenne de ces signaux chimiques. Chez les mouches plus âgées, la production de ce récepteur a chuté d'environ 30 pour cent, rendant les cellules pratiquement aveugles au signal de l'octopamine.

Pour prouver que cette perte de récepteurs était la cause directe du déclin, les scientifiques ont réalisé une expérience de sauvetage. Ils ont modifié génétiquement les mouches plus âgées pour produire des copies supplémentaires du récepteur de la tyramine 1, mais uniquement dans les neurones spécifiques qui libèrent l'octopamine. Les résultats ont été frappants. Chez ces mouches modifiées, les signaux calciques sont revenus aux niveaux observés chez les animaux jeunes. Plus important encore, les effets physiques du vieillissement ont été inversés. Les vieilles mouches dotées de récepteurs supplémentaires grimpaient nettement mieux que leurs congénères non modifiées, perforant presque deux fois mieux lors du test de grimpe. L'intervention a fait plus que simplement améliorer le mouvement ; elle a prolongé l'espérance de vie des mouches de plus de 20 pour cent, ajoutant des semaines à leur vie.

Ces découvertes suggèrent que le déclin de la fonction motrice et du métabolisme cérébral observé lors du vieillissement n'est pas un destin inévitable et irréversible, mais plutôt une défaillance spécifique d'une voie de communication chimique. L'étude souligne que la perte d'un seul type de récepteur peut déconnecter l'approvisionnement énergétique du cerveau de sa demande, entraînant une cascade de problèmes physiques et métaboliques. En restaurant la capacité du cerveau à écouter ses propres signaux chimiques, les chercheurs ont pu inverser les symptômes du vieillissement chez les mouches. Ce travail pointe vers une nouvelle direction potentielle pour comprendre comment le cerveau vieillit, suggérant que des thérapies visant à restaurer ces voies de signalisation spécifiques pourraient un jour aider à maintenir la fonction motrice et la santé cérébrale chez les individus plus âgés.