Restoration of (nor)adrenergic-like Ca2+ signalling counteracts age-related motor decline

Naarmate we ouder worden, veranderen onze lichamen op manieren die vaak zichtbaar zijn, maar de meest kritieke verschuivingen vinden plaats in de hersenen. Een van de meest consistente tekenen van veroudering is een afname in de manier waarop de hersenen energie gebruiken. Net zoals een automotor sputtert wanneer deze niet genoeg brandstof krijgt, worstelen hersencellen wanneer ze niet efficiënt glucose kunnen opnemen, de suiker die het denken en bewegen aandrijft. Dit tekort aan energie is gekoppeld aan een afname van de motorische vaardigheden, waardoor eenvoudige taken zoals lopen of klimmen moeilijker worden, en het gaat vaak vooraf aan een ernstiger cognitieve achteruitgang. In de menselijke hersenen helpt een specifiek chemisch systeem met noradrenaline bij het reguleren van deze energievoorraad, waarbij het fungeert als een schakelaar die de hersencellen vertelt zich voor te bereiden op activiteit. Wetenschappers vermoedden al lang dat wanneer dit systeem met de leeftijd hapert, dit bijdraagt aan het verlies van fysieke en mentale scherpte, maar het exacte mechanisme van hoe dit gebeurt in de levende hersenen bleef een mysterie.

Om dit puzzelstuk op te lossen, richtten onderzoekers zich op de fruitvlieg, een klein insect dat veel van dezelfde biologische verouderingsprocessen als mensen deelt. In de vlieg speelt een chemische stof genaamd octopamine dezelfde rol als noradrenaline bij zoogdieren, namelijk als een signaal om energie en beweging te beheren. Het team van wetenschappers wilde zien wat er met dit signaleringssysteem gebeurt naarmate de vliegen ouder worden. Ze gebruikten geavanceerde, niet-invasieve beeldvormingstools om levende hersencellen in real time te observeren, waarbij ze maten hoe ze reageerden op octopamine. Ze concentreerden zich op twee hoofdtypen cellen: neuronen, die elektrische signalen dragen, en astrocyten, een type ondersteunende cel dat helpt bij het beheer van de brandstoftoevoer van de hersenen. Door jonge vliegen, die slechts enkele dagen oud zijn, te vergelijken met oude vliegen van meer dan een maand oud, konden de onderzoekers precies observeren waar het verouderingsproces de verbinding tussen chemische signalen en energieproductie doorbreekt.

De studie begon met het bevestigen dat de oude vliegen inderdaad tekenen van hersendeterioratie vertoonden. Wanneer de onderzoekers naar de hersenen van de oudere vliegen keken, vonden ze een significante toename van lege ruimtes, of vacuolen, wat een kenmerk is van neurodegeneratie. Deze structurele veranderingen gingen gepaard met een duidelijke afname van het fysieke vermogen; in een eenvoudige test waarbij vliegen een verticale wand moesten beklimmen, faalden de oudere vliegen meer dan zeven keer vaker om de top te bereiken dan de jongere vliegen. Tegelijkertijd toonden metingen van het energieverbruik van de hersenen aan dat de oudere hersenen minder efficiënt brandstof verbrandden, waarbij ze minder vertrouwden op het aerobe proces dat energie op een schone manier produceert. Dit stelde vast dat de oudere vliegen leden aan zowel fysieke achteruitgang als een fundamentele verschuiving in de manier waarop hun hersenen energie verwerken.

Vervolgens onderzochten de onderzoekers hoe de hersencellen omgingen met hun primaire brandstofbronnen: glucose en lactaat. Ze ontdekten dat terwijl de hersencellen van jonge vliegen gemakkelijk glucose uit hun omgeving konden opnemen, de neuronen in oudere vliegen dit vermogen verloren en aanzienlijk minder suiker opnamen. Interessant genoeg bleef het vermogen om lactaat, een secundaire brandstofbron, intact bij zowel jonge als oude vliegen. Dit suggereerde dat het probleem specifiek was voor de manier waarop neuronen toegang kregen tot hun belangrijkste energiebron. Het team introduceerde vervolgens octopamine om te zien of het de cellen kon stimuleren om meer brandstof op te nemen. Bij jonge vliegen veroorzaakte octopamine een snelle toename van de glucoseopname, maar alleen in de ondersteunende cellen, de zogenaamde astrocyten. De neuronen zelf reageerden niet op het signaal door meer glucose op te nemen, een patroon dat ook bij zowel jonge als oude vliegen standhield. Echter, bij de oudere vliegen verdween deze nuttige reactie in de astrocyten bijna volledig. De ondersteunende cellen konden niet langer worden geprikkeld om meer brandstof te grijpen, waardoor de neuronen zonder de extra energieboost kwamen te zitten die ze nodig hadden.

De onderzoekers volgden ook hoe de cellen reageerden op octopamine in termen van hun interne signalering. Ze ontdekten dat hoewel het chemische signaal voor cAMP, een molecuul dat cellen helpt te communiceren, onafhankelijk van de leeftijd actief bleef in neuronen, het signaal voor calcium, een andere cruciale boodschapper, verdween in de oudere vliegen. In jonge hersenen veroorzaakte octopamine een scherpe, tijdelijke stijging van de calciumniveaus in zowel neuronen als astrocyten, een reactie die essentieel is voor de cellen om te functioneren en te reageren op hun omgeving. In de oudere hersenen was deze calciumreactie bijna volledig verdwenen. Het team realiseerde zich dat het verlies van dit calciumsignaal waarschijnlijk de wortel van het metabole falen was. Ze herleidden dit naar een specifieke receptor op het oppervlak van de cellen, een eiwit genaamd de tyramine 1-receptor, die fungeert als de antenne voor deze chemische signalen. Bij oudere vliegen daalde de productie van deze receptor met ongeveer 30 procent, waardoor de cellen effectief blind werden voor het octopamine-signaal.

Om te bewijzen dat dit verlies van receptoren de directe oorzaak van de achteruitgang was, voerden de wetenschappers een reddingsexperiment uit. Ze genetisch gemodificeerd de oudere vliegen om extra kopieën van de tyramine 1-receptor te produceren, maar alleen in de specifieke neuronen die octopamine afgeven. De resultaten waren opmerkelijk. In deze gemodificeerde vliegen keerden de calciumsignalen terug naar de niveaus die gezien werden bij jonge dieren. Het belangrijkste was dat de fysieke effecten van veroudering werden omgekeerd. De oudere vliegen met de extra receptoren klommen aanzienlijk beter dan hun ongemodificeerde leeftjes en presteerden bijna twee keer zo goed in de klimtest. De interventie verbeterde niet alleen de beweging; het verlengde ook de levensduur van de vliegen met meer dan 20 procent, wat weken aan hun leven toevoegde.

Deze bevindingen suggereren dat de afname van de motorische functie en het hersenmetabolisme die men ziet bij veroudering geen onvermijdelijk, onomkeerbaar lot is, maar eerder een specifiek falen in een chemisch communicatiepad. De studie benadrukt dat het verlies van één type receptor de energievoorziening van de hersenen kan loskoppelen van de vraag, wat leidt tot een cascade van fysieke en metabole problemen. Door het vermogen te herstellen om naar de eigen chemische signalen te luisteren, waren de onderzoekers in staat de symptomen van veroudering bij de vliegen om te keren. Dit werk wijst op een potentiële nieuwe richting voor het begrijpen van hoe de hersenen verouderen, waarbij wordt gesuggereerd dat therapieën gericht op het herstellen van deze specifieke signaleringspaden op een dag kunnen helpen om de motorische functie en de hersengezondheid bij oudere individuen te behouden.