Sequential maturation of supramammillary glutamatergic/GABAergic co-transmission onto adult-born dentate granule cells

Il cervello non è un organo statico; è un paesaggio che continua a crescere e a cambiare molto tempo dopo l'infanzia. In una regione piccola ma vitale chiamata ippocampo, essenziale per la formazione della memoria, nuove cellule nervose nascono per tutta la vita di una persona. Queste cellule neonate devono percorrere una lunga strada per diventare membri utili della rete cerebrale. Iniziano come unità semplici e isolate e devono gradualmente connettersi con i circuiti esistenti, imparando a ricevere e inviare segnali proprio come i loro vicini più anziani. Questo processo di integrazione è delicato e preciso. Gli scienziati sanno da tempo che queste cellule neonate ricevono prima un tipo specifico di segnale chimico che le aiuta a crescere, seguito più tardi da un tipo diverso di segnale che permette loro di comunicare con il resto del cervello. Tuttavia, i passaggi esatti di come si formano queste connessioni, e cosa inneschi il passaggio da un tipo di segnale all'altro, sono rimasti un mistero.

Recentemente, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione a un percorso specifico che collega una parte profonda del cervello, il nucleo supramammillare, a queste cellule neonate nell'ippocampo. Questa connessione è unica perché le cellule nervose nel nucleo supramammillare sono note per rilasciare due diversi messaggeri chimici contemporaneamente: uno che eccita la cellula ricevente e un altro che la inibisce. Sebbene questo sistema a rilascio duale sia ben compreso nelle cellule cerebrali completamente mature, nessuno sapeva come si sviluppasse nelle cellule neonate. Per scoprirlo, un team di scienziati ha studiato i cervelli di topi, concentrandosi su cellule nervose neonate di poche settimane. Hanno utilizzato una combinazione di luce e strumenti genetici per stimolare le specifiche fibre nervose provenienti dal nucleo supramammillare e hanno osservato come reagivano le cellule neonate.

Il team ha scoperto che lo sviluppo di queste connessioni segue una cronologia rigorosa e passo dopo passo. Nelle fasi iniziali, quando le cellule neonate hanno solo una o due settimane, i segnali in entrata dal nucleo supramammillare agiscono solo come inibitori. Le cellule rispondono al messaggero chimico che le calma, ma non mostrano segni di ricevere il segnale eccitatorio. I ricercatori hanno scoperto che queste cellule in fase precoce erano fisicamente più piccole e avevano strutture di ramificazione più semplici rispetto alle loro controparti più mature. Man mano che le cellule neonate crescevano, raggiungendo circa tre o quattro settimane di età, la situazione cambiava. Una parte significativa di queste cellule neonate più anziane iniziò a ricevere sia il segnale inibitorio che il segnale eccitatorio simultaneamente. Queste cellule erano fisicamente più complesse, con dendriti più lunghi e ramificati, e mostravano segni di essere elettricamente più attive.

Per capire perché questo cambiamento fosse avvenuto, gli scienziati hanno esaminato attentamente la struttura fisica delle connessioni. Trovarono che le terminazioni nervose del nucleo supramammillare erano già dotate del macchinario per rilasciare entrambi i messaggeri chimici, anche quando toccavano le cellule molto giovani e immature. Il problema non era sul lato dell'invio. Invece, il lato ricevente della connessione era incompleto. Le giovani cellule mancavano dei recettori necessari per rilevare il segnale eccitatorio, anche se il segnale veniva inviato. Era come se venisse fatta una telefonata a una casa dove la linea telefonica è collegata, ma il ricevitore non è ancora stato installato. Solo con la maturazione della cellula neonata questi recettori apparivano, permettendo alla cellula di ascoltare la parte eccitatoria del messaggio.

Lo studio ha anche rivelato che l'esperienza gioca un ruolo potente nell'accelerare questo processo. Quando i ricercatori hanno posto i topi in un ambiente arricchito pieno di giocattoli, tunnel e ruote per correre, le cellule neonate maturavano più velocemente. Una percentuale molto più alta di queste cellule sviluppava la capacità di ricevere entrambi i segnali rispetto ai topi tenuti in gabbie standard. Gli scienziati hanno confermato che questo non era dovuto solo al fatto che le cellule sembrassero più "adulte" in senso generale; le connessioni specifiche dal nucleo supramammillare stavano maturando in anticipo sulla tabella di marcia. Hanno ulteriormente testato questo aspetto utilizzando un metodo chimico per aumentare artificialmente l'attività dei neuroni supramammillari. Questo aumento artificiale dell'attività ha prodotto lo stesso risultato: un numero maggiore di cellule neonate ha rapidamente acquisito la capacità di ricevere i segnali duali. Al contrario, quando hanno ridotto l'attività di questi neuroni, il processo non è rallentato, suggerendo che, sebbene l'attività extra aiuti, il processo di base può avvenire da solo.

Queste scoperte suggeriscono che il cervello costruisce connessioni complesse e a doppio scopo in un ordine specifico. Inizia con un collegamento inibitorio semplice che aiuta la cellula neonata a sopravvivere e crescere. Una volta che la cellula ha sviluppato una struttura fisica sufficiente e i recettori corretti, il collegamento eccitatorio viene attivato, permettendo alla cella di partecipare pienamente alla circolazione cerebrale. Questa transizione non è automatica; è guidata dall'attività stessa del cervello. Più il cervello è impegnato attraverso l'esperienza o l'attività neurale, più velocemente queste nuove cellule imparano ad ascoltare l'intera gamma di segnali necessari per funzionare. Questa ricerca fornisce un quadro chiaro di come il cervello integri le nuove parti nella sua rete esistente, mostrando che la tempistica di queste connessioni è cruciale per lo sviluppo sano della memoria e dell'apprendimento.