Sequential maturation of supramammillary glutamatergic/GABAergic co-transmission onto adult-born dentate granule cells

大脑并非一个静态器官；它是一片在童年之后仍会持续生长和变化的景观。在被称为海马体的一个虽小但至关重要的区域内，即负责形成记忆的区域，新的神经细胞在人的一生中都会不断诞生。这些新生的细胞必须走过漫长的道路，才能成为大脑网络中有用的成员。它们起初是简单、孤立的单元，必须逐渐与现有的电路建立连接，学习像它们的老邻居一样接收和发送信号。这个整合的过程既微妙又精确。如果一个新细胞连接得过早或接收了错误的信号，它就无法正常工作。科学家们早已知道，这些新生细胞首先会接收到一种特定的化学信号以帮助其生长，随后又会接收到另一种不同类型的信号，从而使其能够与大脑的其他部分进行通信。然而，这些连接是如何形成的，以及是什么触发了从一种信号类型到另一种信号类型的转变，一直是一个谜。

研究人员最近将注意力转向了一条将大脑深处的上丘核（supramammillary nucleus）与海马体中这些新生细胞联系起来的特定通路。这种连接非常独特，因为上丘核中的神经细胞已知会同时释放两种不同的化学信使：一种用于兴奋接收细胞，另一种用于抑制接收细胞。虽然这种双重释放系统在完全成熟的大脑细胞中已被广泛理解，但没有人知道它在新生细胞中是如何发育的。为了探明真相，一个科学家团队研究了小鼠的大脑，重点观察了出生仅几周的新生神经细胞。他们结合了光照和遗传工具来刺激来自上丘核的特定神经纤维，并观察新生细胞对这些刺激的反应。

该团队发现，这些连接的发展遵循着严格的、循序渐进的时间表。在早期阶段，当新生细胞只有一到两周大时，来自上丘核的传入信号仅起抑制作用。细胞会对那种使其平静下来的化学信使做出反应，但没有表现出接收兴奋性信号的迹象。研究人员发现，这些早期阶段的细胞比它们更成熟的同类体型更小，分支结构也更简单。随着新生细胞逐渐长大，达到三到四周龄时，情况发生了变化。很大一部分较年长的新生细胞开始同时接收抑制信号和兴奋信号。这些细胞在物理结构上更加复杂，拥有更长且更具分支的树突，并表现出更高的电活动迹象。

为了理解为什么会发生这种变化，科学家们仔细观察了连接的物理结构。他们发现，来自上丘核的神经末梢即使在接触非常年轻、不成熟的细胞时，已经配备了释放这两种化学信使的机制。问题不在于发送端。相反，连接的接收端是不完整的。年轻的细胞缺乏检测兴奋性信号所需的受体，尽管信号正在被发送。这就像是在给一个电话线已连通但接收器尚未安装的房子打电话。只有当新生细胞成熟时，这些受体才会出现，从而让细胞能够“听到”兴奋性部分的讯息。

研究还表明，经验在加速这一过程中发挥着强大的作用。当研究人员将小鼠置于一个充满玩具、隧道和跑步轮的丰富环境中时，新生细胞成熟得更快。与饲养在标准笼子中的小鼠相比，这些小鼠体内有更高比例的细胞发展出了同时接收两种信号的能力。科学家们证实，这不仅仅是因为细胞在整体上看起来更成熟了，而是这些来自上丘核的特定连接提前完成了发育。他们通过使用一种化学方法人工增加这些上丘核神经元的活动量，进一步测试了这一点。这种活动的增强产生了同样的结果：更多的新生细胞迅速获得了接收双重信号的能力。相反，当他们减少这些神经元的活动时，过程并没有减慢，这表明虽然额外的活动会有所帮助，但基本过程可以自主进行。

这些发现表明，大脑以特定的顺序构建复杂的、具有双重功能的连接。它始于一个简单的、抑制性的连接，旨在帮助新生细胞生存和生长。一旦细胞发育出足够的物理结构和正确的受体，兴奋性连接就会被开启，使其能够全面参与大脑的电路。这种转变并非自动完成，而是由大脑自身的活动驱动的。通过经验或神经活动使大脑更加投入，这些新细胞就能更快地学会倾听它们功能所需的全方位信号。这项研究为大脑如何将新部分整合到现有网络中提供了一个清晰的图景，表明这些连接的时机对于记忆和学习的健康发展至关重要。