Sequential maturation of supramammillary glutamatergic/GABAergic co-transmission onto adult-born dentate granule cells

Das Gehirn ist kein statisches Organ; es ist eine Landschaft, die auch lange nach der Kindheit weiter wächst und sich verändert. In einer kleinen, aber lebenswichtigen Region namens Hippocampus, die für die Bildung von Erinnerungen entscheidend ist, werden während des gesamten Lebens eines Menschen neue Nervenzellen geboren. Diese neu geborenen Zellen müssen einen langen Weg zurücklegen, um nützliche Mitglieder des Netzwerks des Gehirns zu werden. Sie beginnen als einfache, isolierte Einheiten und müssen sich allmählich mit bestehenden Schaltkreisen verbinden, wobei sie lernen, Signale zu empfangen und zu senden, genau wie ihre älteren Nachbarn. Dieser Prozess der Integration ist empfindlich und präzise. Wenn eine neue Zelle zu früh oder mit den falschen Signalen eine Verbindung eingeht, kann sie nicht ordnungsgemäß funktionieren. Wissenschaftler wissen seit langem, dass diese neu geborenen Zellen zuerst ein spezifisches chemisches Signal erhalten, das ihnen beim Wachsen hilft, gefolgt von einem anderen Typ von Signal zu einem späteren Zeitpunkt, der es ihnen ermöglicht, mit dem Rest des Gehirns zu kommunizieren. Das genaue Vorgehen, wie diese Verbindungen entstehen und was den Wechsel von einer Art von Signal zur anderen auslöst, blieb jedoch ein Rätsel.

Forscher richteten ihr Augenmerk kürzlich auf einen spezifischen Pfad, der einen tief liegenden Teil des Gehirns, den Nucleus supramammillaris, mit diesen neu geborenen Zellen im Hippocampus verbindet. Diese Verbindung ist einzigartig, da die Nervenzellen im Nucleus supramammillaris dafür bekannt sind, gleichzeitig zwei verschiedene chemische Botenstoffe freizusetzen: einen, der die empfangende Zelle erregt, und einen, der sie hemmt. Während dieses duale Freisetzungssystem in voll ausgereiften Gehirnzellen gut verstanden ist, wusste niemand, wie es sich in neu geborenen Zellen entwickelt. Um dies herauszufinden, untersuchte ein Team von Wissenschaftlern die Gehirne von Mäusen und konzentrierte sich dabei auf neu geborene Nervenzellen, die wenige Wochen alt waren. Sie verwendeten eine Kombination aus Licht und genetischen Werkzeugen, um die spezifischen Nervenfasern zu stimulieren, die aus dem Nucleus supramammillaris kommen, und beobachteten, wie die neu geborenen Zellen darauf reagierten.

Das Team entdeckte, dass die Entwicklung dieser Verbindungen einem strengen, schrittweisen Zeitplan folgt. In den frühesten Stadien, wenn die neu geborenen Zellen erst ein oder zwei Wochen alt sind, wirken die eingehenden Signale aus dem Nucleus supramammillaris nur als Hemmstoff. Die Zellen reagieren auf den chemischen Botenstoff, der sie beruhigt, zeigen aber keine Anzeichen dafür, das erregende Signal zu empfangen. Die Forscher fanden heraus, dass diese Zellen im Frühstadium physisch kleiner waren und einfachere Verzweigungsstrukturen aufwiesen als ihre reiferen Gegenstücke. Als die neu geborenen Zellen älter wurden und ein Alter von etwa drei bis vier Wochen erreichten, änderte sich die Situation. Ein signifikanter Anteil dieser älteren neu geborenen Zellen begann, sowohl das inhibitorische als auch das exzitatorische Signal gleichzeitig zu empfangen. Diese Zellen waren physisch komplexer, mit längeren und stärker verzweigten Dendriten, und zeigten Anzeichen einer höheren elektrischen Aktivität.

Um zu verstehen, warum diese Veränderung geschah, untersuchten die Wissenschaftler die physische Struktur der Verbindungen ganz genau. Sie fanden heraus, dass die Nervenenden aus dem Nucleus supramammillaris bereits mit der Maschinerie ausgestattet waren, um beide chemischen Botenstoffe freizusetzen, selbst wenn sie die sehr jungen, unreifen Zellen berührten. Das Problem lag nicht auf der sendenden Seite. Stattdessen war das empfangende Ende der Verbindung unvollständig. Den jungen Zellen fehlten die notwendigen Rezeptoren, um das erregende Signal wahrzunehmen, obwohl das Signal gesendet wurde. Es war, als würde ein Anruf an ein Haus getätigt, bei dem die Telefonleitung zwar angeschlossen, aber der Hörer noch nicht installiert worden war. Erst als die neu geborene Zelle reifte, erschienen diese Rezeptoren und ermöglichten es der Zelle, den erregenden Teil der Nachricht zu hören.

Die Studie zeigte auch, dass Erfahrung eine mächtige Rolle spielt, um diesen Prozess zu beschleunigen. Wenn die Forscher die Mäuse in eine angereicherte Umgebung mit Spielzeug, Tunneln und Laufrädern brachten, reiften die neu geborenen Zellen schneller. Ein wesentlich höherer Prozentsatz dieser Zellen entwickelte die Fähigkeit, beide Signale gleichzeitig zu empfangen, im Vergleich zu Mäusen, die in Standardkäfigen gehalten wurden. Die Wissenschaftler bestätigten, dass dies nicht nur daran lag, dass die Zellen im allgemeinen Sinne „erwachsener“ aussah; die spezifischen Verbindungen vom Nucleus supramammillaris reiften vor dem Zeitplan. Sie testeten dies weiter, indem sie eine chemische Methode anwandten, um die Aktivität der supramammillaren Neuronen künstlich zu erhöhen. Dieser künstliche Aktivitätsschub produzierte das gleiche Ergebnis: Mehr neu geborene Zellen gewannen schnell die Fähigkeit, die dualen Signale zu empfangen. Umgekehrt, als sie die Aktivität dieser Neuronen reduzierten, verlangsamte sich der Prozess nicht, was darauf hindeutet, dass die grundlegende Entwicklung zwar von zusätzlicher Aktivität profitiert, aber von selbst ablaufen kann.

Diese Erkenntnisse legen nahe, dass das Gehirn komplexe, zweckgebundene Verbindungen in einer spezifischen Reihenfolge aufbaut. Es beginnt mit einer einfachen, inhibitorischen Verbindung, die der neu geborenen Zelle hilft, zu überleben und zu wachsen. Sobald die Zelle genügend physische Struktur und die richtigen Rezeptoren entwickelt hat, wird die exzitatorische Verbindung aktiviert, was es der Zelle ermöglicht, voll am Schaltkreis des Gehirns teilzunehmen. Dieser Übergang geschieht nicht automatisch; er wird durch die Aktivität des Gehirns selbst vorangetrieben. Je mehr das Gehirn durch Erfahrung oder neuronale Aktivität beansprucht wird, desto schneller lernen diese neuen Zellen, das volle Spektrum der Signale zu hören, die sie für ihre Funktion benötigen. Diese Forschung liefert ein klares Bild davon, wie das Gehirn neue Teile in sein bestehendes Netzwerk integriert, und zeigt, dass das Timing dieser Verbindungen entscheidend für die gesunde Entwicklung von Gedächtnis und Lernen ist.