Sequential maturation of supramammillary glutamatergic/GABAergic co-transmission onto adult-born dentate granule cells

Het brein is geen statisch orgaan; het is een landschap dat blijft groeien en veranderen lang na de kindertijd. In een klein maar essentieel gebied genaamd de hippocampus, dat cruciaal is voor het vormen van herinneringen, worden gedurende het hele leven van een persoon nieuwe zenuwcellen geboren. Deze pasgeboren cellen moeten een lange weg afleggen om nuttige leden van het netwerk van het brein te worden. Ze beginnen als eenvoudige, geïsoleerde eenheden en moeten geleidelijk verbinding maken met bestaande circuits, waarbij ze leren om signalen te ontvangen en te verzenden, net als hun oudere buren. Dit proces van integratie is delicaat en nauwkeurig. Wetenschappers weten al lang dat deze nieuwgeboren cellen eerst een specifiek type chemisch signaal ontvangen dat hen helpt groeien, gevolgd door een ander type signaal dat hen later in staat stelt om te communiceren met de rest van het brein. Echter, de exacte stappen van hoe deze verbindingen worden gevormd, en wat de overgang van het ene naar het andere type signaal triggert, bleven een mysterie.

Onderzoekers richtten hun aandacht onlangs op een specifieke route die een diep deel van het brein, de supramammillaire nucleus, verbindt met deze nieuwgeboren cellen in de hippocampus. Deze verbinding is uniek omdat de zenuwcellen in de supramammillaire nucleus bekend staan om het gelijktijdig vrijgeven van twee verschillende chemische boodschappers: één die de ontvangende cel exciteert (prikkelt) en een andere die deze inhibeert (remt). Hoewel dit systeem van dubbele afgifte goed begrepen is bij volledig volwassen hersencellen, wist niemand hoe dit zich ontwikkelde in nieuwgeboren cellen. Om dit te ontdekken, bestudeerde een team van wetenschappers de hersenen van muizen, waarbij zij zich concentreerden op nieuwgeboren zenuwcellen die enkele weken oud waren. Ze gebruikten een combinatie van licht en genetische instrumenten om de specifieke zenuwvezels die uit de supramammillaire nucleus komen te stimuleren en observeerden hoe de nieuwgeboren cellen reageerden.

Het team ontdekte dat de ontwikkeling van deze verbindingen een strikt, stapsgewijs tijdspad volgt. In de vroegste stadia, wanneer de nieuwgeboren cellen slechts een week of twee oud zijn, fungeren de binnenkomende signalen vanuit de supramammillaire nucleus enkel als een inhibitor (remmer). De cellen reageren op de chemische boodschapper die hen kalmeert, maar vertonen geen tekenen van het ontvangen van het excitatieve (prikkelende) signaal. De onderzoekers vonden dat deze cellen in een vroeg stadium fysiek kleiner waren en eenvoudigere vertakkingsstructuren hadden dan hun meer volwassen tegenhangers. Naarmate de nieuwgeboren cellen ouder werden, rond de drie tot vier weken van leeftijd, veranderde de situatie. Een aanzienlijk deel van deze oudere nieuwgeboren cellen begon gelijktijdig zowel het inhiberende als het excitatieve signaal te ontvangen. Deze cellen waren fysiek complexer, met langere en meer vertakte dendrieten, en vertoonden tekenen van grotere elektrische activiteit.

Om te begrijpen waarom deze verandering plaatsvond, bekeken de wetenschappers de fysieke structuur van de verbindingen nauwgezet. Ze ontdekten dat de zenuwuiteinden van de supramammillaire nucleus al waren uitgerust met de machinerie om beide chemische boodschappers vrij te geven, zelfs wanneer ze de zeer jonge, onrijpe cellen aanraakten. Het probleem lag niet aan de verzendende zijde. In plaats daarvan was de ontvangende kant van de verbinding incompleet. De jonge cellen misten de nodige receptoren om het excitatieve signaal te detecteren, ook al werd het signaal wel verzonden. Het was also': een telefoongesprek werd gepleegd naar een huis waar de telefoonlijn wel verbonden was, maar de ontvanger nog niet was geïnstalleerd. Pas toen de nieuwgeboren cel volwassen werd, verschenen deze receptoren, waardoor de cel de excitatieve helft van de boodschap kon horen.

De studie onthulde ook dat ervaring een krachtige rol speelt bij het versnellen van dit proces. Wanneer de onderzoekers de muizen in een verrijkte omgeving plaatsten, gevuld met speeltjes, tunnels en loopwielen, werden de nieuwgeboren cellen sneller volwassen. Een veel hoger percentage van deze cellen ontwikkelde het vermogen om beide signalen te ontvangen in vergelijking met muizen die in standaardkooien werden gehouden. De wetenschappers bevestigden dat dit niet alleen kwam omdat de cellen er in algemene zin volwassener uitzagen; de specifieke verbindingen van de supramammillaire nucleus rijpten eerder dan gepland. Ze testten dit verder door een chemische methode te gebruiken om de activiteit van de supramammillaire neuronen kunstmatig te verhogen. Deze kunstmatige boost in activiteit produceerde hetzelfde resultaat: meer nieuwgeboren cellen kregen snel het vermogen om de dubbele signalen te ontvangen. Omgekeerd, toen ze de activiteit van deze neuronen verminderden, vertraagde het proces niet, wat suggereert dat hoewel extra activiteit helpt, het basisproces op zichzelf kan plaatsvinden.

Deze bevindingen suggereren dat het brein complexe, dubbeldoelige verbindingen in een specifieke volgorde opbouwt. Het begint met een eenvoudige, inhiberende link die de nieuwgeboren cel helpt te overleven en te groeien. Zodra de cel voldoende fysieke structuur en de juiste receptoren heeft ontwikkeld, wordt de excitatieve link geactiveerd, waardoor de cel volledig kan deelnemen aan de circuits van het brein. Deze overgang is niet automatisch; zij wordt gedreven door de activiteit van het brein zelf. Hoe meer het brein betrokken is door ervaring of neurale activiteit, hoe sneller deze nieuwe cellen leren om het volledige spectrum aan signalen te horen die ze nodig hebben om te functioneren. Dit onderzoek biedt een helder beeld van hoe het brein nieuwe onderdelen integreert in zijn bestaande netwerk, waarbij het laat zien dat de timing van deze verbindingen cruciaal is voor de gezonde ontwikkeling van geheugen en leren.