Plakoglobin supports length-dependent force generation and cardiac resistance to fasting

I muscoli non sono solo fasci passivi di fibre che muovono le nostre membra; sono tessuti dinamici che percepiscono costantemente il proprio ambiente e regolano la propria dimensione in base a quanto lavorano duramente. Quando ci esercitiamo, i muscoli diventano più forti e grandi, ma quando smettiamo di muoverci o affrontiamo uno stress severo come la fame, si rimpiccioliscono. Questo processo di rimpicciolimento, noto come atrofia, è una grande preoccupazione per la salute perché la perdita di massa muscolare riduce la nostra capacità di muoverci, di riprenderci dalle malattie e di mantenere la salute generale. Per decenni, gli scienziati hanno compreso che l'attività fisica protegge i muscoli dal deperimento, ma l'esatto meccanismo attraverso il quale una cellula muscolare traduce la forza fisica di una contrazione in un segnale chimico per rimanere sana è rimasto un mistero. La domanda è semplice ma profonda: come fa una cellula muscolare a sapere di essere tesa o tirata, e come fa questa sensazione fisica a dire alla cellula di costruire più proteine invece di scomporle?

Un team di ricercatori dell'Istituto Tecnologico Technion in Israele e dell'Università di Chicago ha scoperto un tassello cruciale di questo puzzle, concentrandosi su una specifica proteina chiamata plakoglobina. Questa proteina agisce come un ancoraggio strutturale, situandosi al confine dove la membrana esterna della cellula muscolare incontra il suo scheletro interno. Nei muscoli sani e attivi, la plakoglobina aiuta a organizzare una complessa rete di proteine che trasmettono segnali che dicono alla cellula di crescere. I ricercatori hanno scoperto che quando i muscoli scheletrici sono privati del cibo, questo ancoraggio proteico scompare dalla superficie della cellella, la rete di segnalazione crolla e il muscolo inizia a deperire. Tuttavia, il cuore, che non smette mai di battere, si comporta in modo molto diverso. Anche durante la fame, il cuore mantiene saldamente i suoi ancoraggi di plakoglobina, mantiene le sue reti di segnalazione e rifiuta di rimpicciolirsi. Studiando come questi due tipi di muscoli rispondono allo stress, il team ha scoperto che la plakoglobina è essenziale affinché i muscoli generino la massima forza quando vengono tesi, e che la capacità del cuore di trattenere questa proteina è una ragione chiave per cui sopravvive alla fame mentre altri muscoli no.

Per capire come ciò funzioni, i ricercatori hanno prima osservato cosa accade all'interno di una cellula muscolare quando un animale è a digiuno. Hanno utilizzato la microscopia avanzata per scattare immagini incredibilmente nitide e ad alta risoluzione di muscoli di gamba di topo. Nei topi ben nutriti, hanno visto la plakoglobina come punti luminosi distinti sparsi lungo il bordo delle fibre muscolari, strettamente collegati alla proteina dello scheletro interno chiamata desmina. Ma dopo soli due giorni senza cibo, questi punti sono scomparsi dal bordo delle cellule nei muscoli delle gambe. La proteina si era ritirata dalla superficie, portando con sé la vitale macchina di segnalazione. Questa perdita coincideva con l'attivazione di geni che dicono al muscolo di autodistruggersi. I ricercatori hanno confermato che, senza la plakoglobina in superficie, il muscolo perde la capacità di ricevere segnali di crescita dall'insulina, un ormone che normalmente dice alle cellule di costruire massa.

La storia cambia completamente guardando il cuore. I ricercatori hanno confrontato i muscoli delle gambe dei topi a digiuno con i loro muscoli cardiaci. Mentre i muscoli delle gambe si rimpicciolivano significativamente e perdevano i loro ancoraggi di plakoglobina, il muscolo cardiaco manteneva la sua massa e conservava intatti i suoi complessi di plakoglobina. Nonostante il cuore si trovasse nello stesso animale affamato con bassi livelli di insulina in circolo nel sangue, la sua segnalazione interna rimaneva attiva. Il cuore continuava a produrre le proteine necessarie per prevenire la degradazione. Ciò suggeriva che il cuore possiede un meccanismo di difesa speciale di cui i muscoli scheletrici sono privi, che gli permette di mantenere i suoi ancoraggi strutturali e rimanere forte anche quando il corpo è sotto stress estremo.

Per dimostrare che la plakoglobina fosse la chiave di questa differenza, gli scienziati hanno eseguito un test diretto. Hanno utilizzato un virus innocuo per consegnare un'istruzione genetica che riduceva specificamente la produzione di plakoglobina nei topi. Nei muscoli delle gambe, questo ha funzionato esattamente come previsto: i livelli di plakoglobina sono scesi, le fibre muscolari hanno perso la loro integrità strutturale e i muscoli hanno iniziato a deperire. Tuttavia, quando hanno guardato i cuori di questi stessi topi, è accaduto qualcosa di straordinario. Nonostante il virus fosse entrato con successo nelle cellule cardiache e avesse consegnato l'istruzione, il cuore è riuscito a mantenere alti i suoi livelli di plakoglobina. Il cuore sembrava avere una resistenza intrinseca alla perdita di questa proteina, proteggendosi dall'attacco genetico che aveva messo fuori gioco i muscoli scheletrici. Questa scoperta ha confermato che il cuore possiede una capacità unica di preservare questi critici ancoraggi, il che è probabilmente il motivo per cui non deperisce durante la fame.

I ricercatori hanno poi indagato perché questo sia importante per il modo in cui i muscoli effettivamente lavorano. Hanno isolato singole fibre muscolari da topi e le hanno tese a diverse lunghezze per misurare quanta forza potevano generare. Hanno scoperto che quando una fibra muscolare è alla sua normale lunghezza di riposo, rimuovere la plakoglobina non cambia la forza che può produrre. Tuttavia, quando hanno teso la fibra a una lunghezza maggiore, simulando lo stato di un muscolo che viene tirato durante il movimento, le fibre prive di plakoglobina non riuscivano a generare la forza extra che le fibre sane producevano. In altre parole, la plakoglobina non è necessaria per la contrazione muscolare di base, ma è essenziale affinché il muscolo risponda all'essere teso. Senza di essa, il muscolo non può tradurre lo stiramento fisico nella forza aumentata necessaria per gestire il carico.

Infine, il team ha cercato di capire come il cuore riesca a mantenere attiva la sua segnalazione durante la fame. Hanno analizzato le proteine che viaggiano con il recettore dell'insulina nel cuore e hanno trovato un gruppo di molecole coinvolte in un percorso chimico specifico noto come via MEK-ERK. Questa via è nota per rispondere alle forze meccaniche. Quando i ricercatori hanno bloccato questo percorso nei topi a digiuno usando un farmaco, il cuore ha perso la sua protezione. Il muscolo cardiaco ha iniziato a rimpicciolirsi, la segnalazione per la crescita si è fermata e i geni per la degradazione muscolare si sono attivati. Questo ha dimostrato che il cuore si affida a questo percorso di segnalazione meccanica per mantenere la sua massa quando il cibo scarseggia. Il battito continuo del cuore fornisce probabilmente la costante stimolazione meccanica necessaria per mantenere attivo questo percorso, che a sua volta mantiene in posizione gli ancoraggi di plakoglobina e mantiene sano il muscolo.

Lo studio rivela una distinzione chiara ed elegante tra il modo in cui i nostri muscoli scheletrici e il nostro cuore gestiscono lo stress. I muscoli scheletrici sono progettati per essere flessibili; quando le risorse sono scarse, lasciano andare i loro ancoraggi strutturali e si rimpiccioliscono per conservare energia. Il cuore, tuttavia, è costruito per resistere. Esso mantiene i suoi ancoraggi di plakoglobina e i suoi percorsi di segnalazione meccanica, assicurando di non perdere mai la forza necessaria per continuare a pompare. Questa ricerca evidenzia che la forza fisica del movimento di un muscolo non è solo il risultato della sua contrazione, ma un segnale vitale che dice alla cellula come sopravvivere. Comprendendo come la plakoglobina colleghi lo stiramento fisico di un muscolo ai suoi segnali chimici di sopravvivenza, gli scienziati hanno compiuto un passo significativo verso la comprensione di come proteggere i muscoli dal deperimento causato da malattie e invecchiamento.