Plakoglobin supports length-dependent force generation and cardiac resistance to fasting

Spieren zijn niet slechts passieve bundels vezels die onze ledematen bewegen; het zijn dynamische weefsels die voortdurend hun omgeving waarnemen en hun omvang aanpassen op basis van hoe hard ze werken. Wanneer we bewegen, worden spieren sterker en groter, maar wanneer we stoppen met bewegen of te maken krijgen met ernstige stress zoals uithongering, krimpen ze. Dit krimpingsproces, bekend als atrofie, is een groot gezondheidsrisico omdat het verlies van spiermassa ons vermogen om te bewegen, te herstellen van ziekte en de algehele gezondheid te behouden, vermindert. Decennialang begrepen wetenschappers dat fysieke activiteit spieren beschermt tegen het wegkwijnen, maar het exacte mechanisme waarmee een spiercel de fysieke kracht van een contractie vertaalt naar een chemisch signaal om gezond te blijven, bleef een mysterie. De vraag is simpel maar diepgaand: hoe weet een spiercel dat hij wordt uitgerekt of getrokken, en hoe vertelt die fysieke sensatie de cel om meer eiwit op te bouwen in plaats van het af te breken?

Een team onderzoekers van het Technion Institute of Technology in Israël en de University of Chicago heeft een cruciaal puzzelstukje ontdekt, waarbij zij zich richtten op een specifiek eiwit genaamd plakoglobine. Dit eiwit fungeert als een structurele ankerplaats, gelegen op de grens waar het buitenmembraan van de spiercel samenkomt met het interne skelet. In gezonde, actieve spieren helpt plakoglobine bij het organiseren van een complex netwerk van eiwitten die signalen doorgeven die de cel vertellen om te groeien. De onderzoekers ontdekten dat wanneer skeletspieren worden uitgehongerd, dit anker-eiwit van het oppervlak van de cel verdwijnt, het signaleringsnetwerk instort en de spier begint weg te krimpen. Het hart, dat echter nooit stopt met kloppen, gedraagt zich heel anders. Zelfs tijdens uithongering houdt het hart zijn plakoglobine-ankers stevig op hun plaats, behoudt het zijn signaleringsnetwerken en weigert het te krimpen. Door te bestuderen hoe deze twee soorten spieren op stress reageren, vonden de onderzoekers dat plakoglobine essentieel is voor spieren om maximale kracht te genereren wanneer ze worden uitgerekt, en dat het vermogen van het hart om dit eiwit vast te houden een belangrijke reden is waarom het uithongering overleeft terwijl andere spieren dat niet doen.

Om te begrijpen hoe dit werkt, keken de onderzoekers eerst naar wat er binnen een spiercel gebeurt wanneer een dier vast. Ze gebruikten geavanceerde microscopie om ongelooflijk scherpe, hoog-resolutie beelden te maken van de beenspieren van muizen. In goed gevoede muizen zagen ze plakoglobine als duidelijke, heldere stippen verspreid langs de randen van de spiervezels, nauw verbonden met het interne steunweefsel genaamd desmine. Maar na slechts twee dagen zonder voedsel verdwenen deze stippen van de randen van de cellen in de beenspieren. Het eiwit had zich teruggetrokken van het oppervlak, waarbij het de vitale signaleringsmachinerie met zich meebracht. Dit verlies ging gepaard met de activatie van genen die de spier opdracht geven zichzelf af te breken. De onderzoekers bevestigden dat de spier zonder plakoglobine aan het oppervlak het vermogen verliest om groeisignalen van insuline te ontvangen, een hormoon dat normaal gesproken cellen vertelt om massa op te bouwen.

Het verhaal verandert volledig wanneer men naar het hart kij gaat kijken. De onderzoekers vergeleken de beenspieren van vastende muizen met hun hartspieren. Terwijl de beenspieren aanzienlijk krompen en hun plakoglobine-ankers verloren, behield de hartspier zijn massa en hield het de plakoglobine-complexen intact. Zelfs terwijl het hart zich in hetzelfde uithongerende dier bevond met lage niveaus van insuline in de bloedbaan, bleef de interne signalering actief. Het hart bleef de eiwitten produceren die nodig zijn om afbraak te voorkomen. Dit suggereerde dat het hart een speciale verdedigingsmechanisme heeft die skeletspieren missen, één die het in staat stelt om zijn structurele ankers vast te houden en sterk te blijven, zelfs wanneer het lichaam onder extreme stress staat.

Om te bewijzen dat plakoglobine de sleutel tot dit verschil was, voerden de wetenschappers een directe test uit. Ze gebruikten een onschadelijk virus om een genetische instructie toe te dienen die specifiek de productie van plakoglobine in de muizen verminderde. In de beenspieren werkte dit precies zoals verwacht: de plakoglobine-niveaus daalden, de spiervezels verloren hun structurele integriteit en de spieren begonnen weg te krimpen. Echter, toen ze naar de harten van deze zelfde muizen keken, gebeurde er iets opmerkelijks. Ondanks dat het virus de hartcellen succesvol binnendrong en de instructie afleverde, slaagde het hart erin zijn plakoglobine-niveaus hoog te houden. Het hart leek een ingebouwde weerstand te hebben tegen het verliezen van dit eiwit, waardoor het zichzelf beschermde tegen de genetische aanval die de skeletspieren verlamde. Deze bevinding bevestigde dat het hart een uniek vermogen bezit om deze cruciale ankers te behouden, wat waarschijnlijk de reden is dat het niet wegkwijnt tijdens uithongering.

De onderzoekers onderzochten vervolgens waarom dit ertoe doet voor de werking van de spieren. Ze isoleerden individuele spiervezels van muizen en rekten deze tot verschillende lengtes om te meten hoeveel kracht ze konden genereren. Ze ontdekten dat wanneer een spiervezel zich op zijn normale, rustlengte bevindt, het verwijderen van plakoglobine geen invloed had op de hoeveelheid kracht die het kon produceren. Echter, wanneer ze de vezel uitrekten tot een langere lengte, waarbij de staat van een spier werd nagebootst die wordt getrokken tijdens beweging, faalden de vezels zonder plakoglobine om de extra kracht te genereren die gezonde vezels wel produceerden. Met andere woorden, plakoglobine is niet nodig voor de basiscontractie van de spier, maar is essentieel voor de reactie van de spier op het worden uitgerekt. Zonder het kan de spier de fysieke rek niet vertalen naar de verhoogde kracht die nodig is om de belasting aan te kunnen.

Ten slotte probeerde het team te begrijpen hoe het hart erin slaagt om zijn signalering actief te houden tijdens uithongering. Ze analyseerden de eiwitten die met de insulinereceptor in het hart meereizen en vonden een cluster moleculen die betrokken zijn bij een specifiek chemisch pad dat bekend staat als de MEK-ERK-route. Deze route staat bekend om zijn reactie op mechanische krachten. Wanneer de onderzoekers dit pad in vastende muizen blokkeerden met een medicijn, verloor het hart zijn bescherming. De hartspier begon te krimpen, de signalering voor groei stopte en de genen voor spierafbraak werden geactiveerd. Dit bewees dat het hart vertrouwt op dit mechanische signaleringspad om zijn massa te behouden wanneer voedsel schaars is. Het constante kloppen van het hart levert waarschijnlijk de constante mechanische stimulatie die nodig is om dit pad actief te houden, wat op zijn beurt de plakoglobine-ankers op hun plaats houdt en de spier gezond houdt.

De studie onthult een duidelijk en elegant onderscheid tussen hoe onze skeletspieren en ons hart met stress omgaan. Skeletspieren zijn ontworend om flexibel te zijn; wanneer de middelen laag zijn, laten ze hun structurele ankers los en krimpen ze om energie te besparen. Het hart is echter gebouwd om te volhouden. Het houdt vast aan zijn plakoglobine-ankers en zijn mechanische signaleringspaden, waardoor het er zeker van is dat het nooit de kracht verliest die nodig is om te blijven pompen. Dit onderzoek benadrukt dat de fysieke kracht van de beweging van een spier niet alleen een resultaat is van de contractie, maar een vitaal signaal dat de cel vertelt hoe te overleven. Door te begrijpen hoe plakoglobine de fysieke rek van een spier koppelt aan zijn chemische overlevingssignalen, hebben wetenschappers een belangrijke stap gezet naar het begrijpen van hoe spieren beschermd kunnen worden tegen het wegkwijnen bij ziekte en veroudering.