Plakoglobin supports length-dependent force generation and cardiac resistance to fasting

Os músculos não são apenas feixes passivos de fibras que movem nossos membros; são tecidos dinâmicos que constantemente sentem seu ambiente e ajustam seu tamanho com base no quão arduamente trabalham. Quando nos exercitamos, os músculos crescem mais fortes e maiores, mas quando paramos de nos mover ou enfrentamos um estresse severo, como a inanição, eles encolhem. Esse processo de encolhimento, conhecido como atrofia, é uma grande preocupação de saúde porque a perda de massa muscular reduz nossa capacidade de nos mover, de nos recuperar de doenças e de manter a saúde geral. Por décadas, os cientistas entenderam que a atividade física protege os músculos do desgaste, mas o mecanismo exato pelo qual uma célula muscular traduz a força física de uma contração em um sinal químico para permanecer saudável permanecia um mistério. A questão é simples, porém profunda: como uma célula muscular sabe que está sendo esticada ou puxada, e como essa sensação física diz à célula para construir mais proteína em vez de degradá-la?

Uma equipe de pesquisadores do Instituto de Tecnologia Technion, em Israel, e da Universidade de Chicago descobriu uma peça crucial deste quebra-cabeça, focando em uma proteína específica chamada plakoglobina. Esta proteína atua como uma âncora estrutural, situada na fronteira onde a membrana externa da célula muscular encontra seu esqueleto interno. Em músculos saudáveis e ativos, a plakoglobina ajuda a organizar uma rede complexa de proteínas que transmitem sinais dizendo à célula para crescer. Os pesquisadores descobriram que, quando os músculos esqueléticos são privados de alimento, esta proteína de ancoragem desaparece da superfície da célula, a rede de sinalização colapsa e o músculo começa a definhar. No entanto, o coração, que nunca para de bater, comporta-se de forma muito diferente. Mesmo durante a inanição, o coração mantém suas âncoras de plakoglobina firmemente no lugar, mantém suas redes de sinalização e se recusa a encolher. Ao estudar como esses dois tipos de músculo respondem ao estresse, a equipe descobriu que a plakoglobina é essencial para que os músculos gerem força máxima quando são esticados, e que a capacidade do coração de manter esta proteína é uma razão fundamental pela qual ele sobrevive à inanição enquanto outros músculos não o fazem.

Para entender como isso funciona, os pesquisadores primeiro observaram o que acontece dentro de uma célula muscular quando um animal é submetido ao jejum. Eles utilizaram microscopia avançada para tirar imagens de altíssima resolução e nitidez de músculos de perna de camundongos. Em camundongos bem alimentados, viram a plakoglobina como pontos brilhantes e distintos espalhados ao longo da borda das fibras musculares, fortemente conectados à proteína de andaime interna chamada desmina. Mas após apenas dois dias sem comida, estes pontos desapareceram da borda das células nos músculos das pernas. A proteína recuou da superfície, levando consigo a vital maquinaria de sinalização. Esta perda coincidiu com a ativação de genes que ordenam que o músculo se degrade. Os pesquisadores confirmaram que, sem a plakoglobina na superfície, o músculo perde sua capacidade de receber sinais de crescimento da insulina, um hormônio que normalmente ordena às células a construção de massa.

A história muda completamente ao observar o coração. Os pesquisadores compararam os músculos das pernas de camundongos em jejum com seus músculos cardíacos. Enquanto os músculos das pernas encolheram significativamente e perderam suas âncoras de plakoglobina, o músculo cardíaco manteve sua massa e manteve seus complexos de plakoglobina intactos. Mesmo que o coração estivesse no mesmo animal faminto, com baixos níveis de insulina circulando no sangue, sua sinalização interna permaneceu ativa. O coração continuou a produzir as proteínas necessárias para prevenir a degradação. Isso sugeriu que o coração possui um mecanismo de defesa especial do qual os músculos esqueléticos carecem, um que permite que ele mantenha suas âncoras estruturais e permaneça forte mesmo quando o corpo está sob estresse extremo.

Para provar que a plakoglobina era a chave desta diferença, os cientistas realizaram um teste direto. Eles usaram um vírus inofensivo para entregar uma instrução genética que especificamente reduzia a produção de plakoglobina nos camundongos. Nos músculos das pernas, isso funcionou exatamente como esperado: os níveis de plakoglobina caíram, as fibras musculares perderam sua integridade estrutural e os músculos começaram a definhar. No entanto, quando observaram os corações desses mesmos camundongos, algo extraordinário aconteceu. Apesar de o vírus ter entrado com sucesso nas células cardíacas e entregue a instrução, o coração conseguiu manter seus níveis de plakoglobina elevados. O coração parecia ter uma resistência intrínseca à perda desta proteína, protegendo-se do ataque genético que paralisou os músculos esqueléticos. Esta descoberta confirmou que o coração possui uma habilidade única de preservar estas âncoras críticas, o que é provavelmente a razão pela qual ele não definha durante a inanição.

Os pesquisadores investigaram então por que isso importa para o funcionamento real dos músculos. Eles isolaram fibras musculares individuais de camundongos e as esticaram a diferentes comprimentos para medir quanta força elas podiam gerar. Descobriram que, quando uma fibra muscular está em seu comprimento normal de repouso, a remoção da plakoglobina não alterou a força que ela podia produzir. No entanto, quando esticaram a fibra para um comprimento maior, mimetizando o estado de um músculo sendo puxado durante o movimento, as fibras sem plakoglobina falharam em gerar a força extra que as fibras saudáveis produziam. Em outras palavras, a plakoglobina não é necessária para a contração muscular básica, mas é essencial para que o músculo responda ao ser esticado. Sem ela, o músculo não consegue traduzir o estiramento físico na força aumentada necessária para lidar com a carga.

Finalmente, a equipe buscou compreender como o coração consegue manter sua sinalização ativa durante a inanição. Eles analisaram as proteínas que viajam com o receptor de insulina no coração e encontraram um aglomerado de moléculas envolvidas em uma via química específica conhecida como via MEK-ERK. Esta via é conhecida por responder a forças mecânicas. Quando os pesquisadores bloquearam esta via em camundongos em jejum usando uma droga, o coração perdeu sua proteção. O músculo cardíaco começou a encolher, a sinalização para crescimento parou e os genes para a degradação muscular foram ativados. Isso provou que o coração depende desta via de sinalização mecânica para manter sua massa quando o alimento é escasso. O batimento contínuo do coração provavelmente fornece a estimulação mecânica constante necessária para manter esta via ativa, o que, por sua vez, mantém as âncoras de plakoglobina no lugar e o músculo saudável.

O estudo revela uma distinção clara e elegante entre como nossos músculos esqueléticos e nosso coração lidam com o estresse. Os músculos esqueléticos são projetados para serem flexíveis; quando os recursos são baixos, eles abandonam suas âncoras estruturais e encolhem para conservar energia. O coração, contudo, é construído para resistir. Ele mantém suas âncoras de plakoglobina e suas vias de sinalização mecânica, garantindo que nunca perca a força necessária para continuar bombeando. Esta pesquisa destaca que a força física do movimento de um músculo não é apenas um resultado de sua contração, mas um sinal vital que diz à célula como sobreviver. Ao compreender como a plakoglobina liga o estiramento físico de um músculo aos seus sinais químicos de sobrevivência, os cientistas deram um passo significativo em direção à compreensão de como proteger os músculos contra o desgaste decorrente de doenças e do envelhecimento.