Plakoglobin supports length-dependent force generation and cardiac resistance to fasting

Muskeln sind nicht bloß passive Bündel von Fasern, die unsere Gliedmaßen bewegen; sie sind dynamische Gewebe, die ständig ihre Umgebung wahrnehmen und ihre Größe basierend darauf anpassen, wie hart sie arbeiten. Wenn wir trainieren, werden Muskeln stärker und größer, aber wenn wir uns weniger bewegen oder unter schwerem Stress wie Hunger stehen, schrumpfen sie. Dieser Schrumpfungsprozess, bekannt als Atrophie, ist ein großes Gesundheitsproblem, da der Verlust an Muskelmasse unsere Fähigkeit einschränkt, uns zu bewegen, Krankheiten zu überstehen und die allgemeine Gesundheit aufrechtzuerhalten. Jahrzehntelang wussten Wissenschaftler, dass körperliche Aktivität Muskeln vor dem Verwelken schützt, aber der genaue Mechanismus, durch den eine Muskelzelle die physische Kraft einer Kontraktion in ein chemisches Signal umwandelt, um gesund zu bleiben, blieb ein Rätsel. Die Frage ist einfach und doch tiefgreifend: Wie weiß eine Muskelzelle, dass sie gedehnt oder gezogen wird, und wie sagt diese physische Empfindung der Zelle, dass sie mehr Protein aufbauen statt es abzubauen?

Ein Team von Forschern am Technion Institute of Technology in Israel und der University of Chicago hat ein entscheidendes Puzzleteil entdeckt, indem es sich auf ein spezifisches Protein namens Plakoglobin konzentrierte. Dieses Protein fungiert wie ein struktureller Anker und sitzt an der Grenze, wo die äußere Membran der Muskelzelle auf das interne Skelett trifft. In gesunden, aktiven Muskeln hilft Plakoglobin dabei, ein komplexes Netzwerk von Proteinen zu organisieren, die Signale übertragen, die der Zelle Wachstum befehlen. Die Forscher entdeckten, dass, wenn Skelettmuskeln dem Verzehr von Nahrung beraubt werden, dieser Ankerprotein von der Zelloberfläche verschwindet, das Signalkonstrukt zusammenbricht und der Muskel zu verwelken beginnt. Das Herz jedoch, das niemals aufhört zu schlagen, verhält sich ganz anders. Selbst während der Hungerperiode behält das Herz seine Plakoglobin-Anker fest an ihrem Platz, hält seine Signalketten aufrecht und weigert sich zu schrumpfen. Durch die Untersuchung dessen, wie diese beiden Arten von Muskeln auf Stress reagieren, fanden die Forscher heraus, dass Plakoglobin essenziell dafür ist, dass Muskeln bei Dehnung maximale Kraft erzeugen können, und dass die Fähigkeit des Herzens, dieses Protein festzuhalten, ein Hauptgrund dafür ist, warum es Hunger überlebt, während andere Muskeln es nicht tun.

Um zu verstehen, wie dies funktioniert, untersuchten die Forscher zuerst, was innerhalb einer Muskelzelle passiert, wenn ein Tier nüchternt ist. Sie verwendeten fortschrittliche Mikroskopie, um unglaublich scharfe, hochauflösende Bilder von Mausbeinmuskeln zu machen. In gut ernährten Mäusen sahen sie Plakoglobin als deutliche, helle Punkte, die entlang des Randes der Muskelfasern verstreut waren und fest mit dem internen Gerüstprotein namens Desmin verbunden waren. Doch nach nur zwei Tagen ohne Nahrung verschwanden diese Punkte vom Rand der Zellen in den Beinmuskeln. Das Protein hatte sich von der Oberfläche zurückgezogen und nahm die lebenswichtige Signalmaschinerie mit sich. Dieser Verlust fiel mit der Aktivierung von Genen zusammen, die den Muskel anweisen, sich selbst abzubauen. Die Forscher bestätigten, dass der Muskel ohne Plakoglobin an der Oberfläche seine Fähigkeit verliert, Wachstumssignale von Insulin zu empfangen, einem Hormon, das Zellen normalerweise anweist, Masse aufzubauen.

Die Geschichte ändert sich völlig, wenn man das Herz betrachtet. Die Forscher verglichen die Beinmuskeln von nüchternen Mäusen mit deren Herzmuskeln. Während die Beinmuskeln signifikant schrumpften und ihre Plakoglobin-Anker verloren, behielt der Herzmuskel seine Masse bei und hielt seine Plakoglobin-Komplexe intakt. Obwohl das Herz im selben hungernden Tier mit niedrigen Insulinspiegeln im Blut war, blieb seine interne Signalübertragung aktiv. Das Herz produzierte weiterhin die Proteine, die notwendig sind, um den Abbau zu verhindern. Dies deutete darauf hin, dass das Herz einen speziellen Verteidigungsmechanismus besitzt, den Skelettmuskeln fehlt – einen Mechanismus, der es ihm ermöglicht, seine strukturellen Anker festzuhalten und stark zu bleiben, selbst wenn der Körper unter extremem Stress steht.

Um zu beweisen, dass Plakoglobin der Schlüssel zu diesem Unterschied war, führten die Wissenschaftler einen direkten Test durch. Sie verwendeten ein harmloses Virus, um eine genetische Anweisung zu liefern, die die Produktion von Plakoglobin in den Mäusen gezielt drosselte. In den Beinmuskeln funktionierte dies genau wie erwartet: Die Plakoglobinwerte sanken, die Muskelfasern verloren ihre strukturelle Integrität und die Muskeln begannen zu verwelken. Als sie jedoch die Herzen derselben Mäuse betrachteten, geschah etwas Bemerkenswertes. Trotz der Tatsache, dass das Virus erfolgreich in die Herzzellen eingedrungen war und die Anweisung übermittelt hatte, gelang es dem Herzen, seine Plakoglobinwerte hoch zu halten. Das Herz schien über eine eingebaute Resistenz gegen den Verlust dieses Proteins zu verfügen, die es vor dem genetischen Angriff schützte, der die Skelettmuskeln schwächte. Dieser Befund bestätigte, dass das Herz die einzigartige Fähigkeit besitzt, diese kritischen Anker zu bewahren, was wahrscheinlich der Grund ist, warum es während der Hungerperiode nicht verwelkt.

Die Forscher untersuchten dann, warum dies für die eigentliche Funktion der Muskeln von Bedeutung ist. Sie isolierten einzelne Muskelfasern von Mäusen und dehnten sie auf unterschiedliche Längen, um die Menge der erzeugten Kraft zu messen. Sie fanden heraus, dass, wenn eine Muskelfaser auf ihrer normalen Ruhelänge ist, die Entfernung von Plakoglobin keinen Einfluss darauf hatte, wie viel Kraft sie erzeugen konnte. Wenn sie jedoch die Faser auf eine größere Länge dehnten – was den Zustand eines Muskels simuliert, der während der Bewegung gezogen wird –, konnten die Fasern ohne Plakoglobin nicht die zusätzliche Kraft erzeugen, die gesunde Fasern leisteten. Mit anderen Worten: Plakoglobin wird nicht für die grundlegende Muskelkontraktion benötigt, aber es ist essenziell dafür, dass der Muskel auf die Dehnung reagiert. Ohne es kann der Muskel die physische Dehnung nicht in die erhöhte Leistung umwandeln, die nötig ist, um die Last zu bewältigen.

Schließlich versuchte das Team zu verstehen, wie das Herz es schafft, seine Signalübertragung während der Hungerperiode aufrechtzuerhalten. Sie analysierten die Proteine, die mit dem Insulinrezeptor im Herzen wandern, und fanden eine Gruppe von Molekülen, die an einem spezifischen chemischen Signalweg bekannt als der MEK-ERK-Signalweg beteiligt sind. Dieser Weg ist dafür bekannt, auf mechanische Kräfte zu reagieren. Als die Forscher diesen Signalweg bei nüchternen Mäusen mit einem Medikament blockierten, verlor das Herz seinen Schutz. Der Herzmuskel begann zu schrumpfen, das Wachstumssignal stoppte und die Gene für den Muskelabbau wurden aktiviert. Dies bewies, dass das Herz auf diesen mechanischen Signalweg angewiesen ist, um seine Masse aufrechtzuerhalten, wenn Nahrung knapp ist. Das kontinuierliche Schlagen des Herzens liefert wahrscheinlich die ständige mechanische Stimulation, die nötig ist, um diesen Signalweg aktiv zu halten, was wiederum die Plakoglobin-Anker an ihrem Platz hält und den Muskel gesund hält.

Die Studie zeigt eine klare und elegante Unterscheidung zwischen der Art und Weise, wie unsere Skelettmuskeln und unser Herz mit Stress umgehen. Skelettmuskeln sind darauf ausgelegt, flexibel zu sein; wenn die Ressourcen knapp werden, lassen sie ihre strukturellen Anker los und schrumpfen, um Energie zu sparen. Das Herz hingegen ist darauf gebaut, auszuharren. Es hält an seinen Plakoglobin-Ankern und seinen mechanischen Signalwegen fest und stellt so sicher, dass es niemals die Kraft verliert, die zum Pumpen nötig ist. Diese Forschung hebt hervor, dass die physische Kraft der Muskelbewegung nicht nur ein Resultat ihrer Kontraktion ist, sondern ein lebenswichtiges Signal, das der Zelle mitteilt, wie sie zu überleben hat. Indem die Wissenschaftler verstehen, wie Plakoglobin die physische Dehnung eines Muskels mit seinen chemischen Überlebenssignalen verknüpft, haben sie einen bedeutenden Schritt getan, um zu verstehen, wie Muskeln vor dem Verwelken durch Krankheit und Alterung geschützt werden können.