RTK signaling and epidermis remodeling instruct dendrite regrowth after pruning in the Drosophila PNS

Il sistema nervoso non è un diagramma di cablaggio statico, predisposto una volta per tutte e lasciato intatto. In molti animali, compresi gli esseri umani, le connessioni tra le cellule nervose devono essere rimodellate man mano che il corpo cresce e cambia. Questo processo, noto come potatura (pruning), comporta la rimozione deliberata di vecchi rami nervosi che non si adattano più alle necessità dell'organismo, seguita dalla crescita di nuovi per formare circuiti freschi. Questa rimodellazione è fondamentale per il normale sviluppo cerebrale e, quando va storto, può contribuire a gravi condizioni neurologiche. Nella mosca della frutta, un minuscolo insetto spesso utilizzato per studiare come i geni controllino lo sviluppo, questo processo avviene su una scala massiccia durante la metamorfosi. Mentre una larva simile a un bruco si trasforma in un adulto alato, il suo sistema nervoso deve essere in gran parte smantellato e ricostruito per adattarsi al nuovo piano corporeo. Gli scienziati sanno da tempo che un ormone chiamato ecdisone innesca lo smantellamento iniziale, o potatura, dei rami nervosi. Tuttavia, il segnale che dice al nervo di iniziare a ricrescere è rimasto un mistero, lasciando un vuoto nella nostra comprensione di come il sistema nervoso coordini la propria ricostruzione con il resto del corpo.

I ricercatori dell'Università di Münster, in Germania, hanno ora scoperto un sorprendente legame tra la ricrescita dei rami nervosi e il rimodellamento della pelle della mosca. Si sono concentrati su un tipo specifico di neurone sensoriale nella mosca della frutta che agisce come un albero, con lunghi bracci ramificati chiamati dendriti che si estendono attraverso la parete del corpo per percepire il tatto. Durante lo stadio larvale, questi rami sono estesi, ma mentre la mosca si prepara a diventare un adulto, essi vengono tagliati via. Il corpo cellulare del neurone sopravvive e, successivamente, inizia a far crescere un set completamente nuovo di rami adatti alla mosca adulta. Il team ha scoperto che questa ricrescita non avviene perché la cellula nervosa riceve un segnale diretto dall'ormone che ha dato inizio all'intero processo. Invece, il nervo attende un tipo diverso di messaggio, uno che proviene dalle cellule della pelle immediatamente adiacenti ad esso.

Per scoprire come il nervo sapesse quando iniziare a ricrescere, gli scienziati hanno prima testato se l'ormone ecdisone agisse direttamente sulla cellula nervosa per innescare la ricrescita, proprio come fa per innescare il taglio iniziale. Hanno utilizzato un interruttore speciale controllato dalla luce per spegnere l'effetto dell'ormone specificamente all'interno della cellula nervosa in momenti diversi. Hanno scoperto che, sebbene il nervo avesse bisogno dell'ormone per tagliare i suoi vecchi rami, non aveva bisogno che l'ormone fosse presente al suo interno per iniziare a far crescere i nuovi. Ciò ha escluso l'idea che la cellula nervosa stesse semplicemente aspettando una seconda dose dello stesso segnale. Invece, i ricercatori sospettavano che il nervo stesse aspettando un segnale dai suoi vicini. Hanno cercato molecole che potessero agire come segnali di crescita, concentrandosi in particolare su due tipi di recettori sulla superficie della cellula nervosa noti per rispondere ai fattori di crescita. Hanno scoperto che entrambi i recettori erano essenziali; senza di essi, i rami nervosi non riuscivano a ricrescere.

Il passo successivo era scoprire da dove provenissero i segnali per questi recettori. I ricercatori sospettavano che la risposta risiedesse nella pelle, o epidermide, poiché i rami nervosi crescono direttamente contro le cellule della pelle. Nella mosca della frutta, la pelle subisce una trasformazione drammatica durante la metamorfosi. Le grandi cellule cutanee senescenti della larva muoiono e vengono sostituite da un nuovo strato di cellule cutanee adulte che si espandono per coprire il corpo. Il team ha osservato che questo rimodellamento della pelle avviene in una finestra temporale precisa: termina proprio mentre i rami nervosi hanno finito di essere tagliati, ma subito prima che inizino a ricrescere. Per testare se questa tempistica fosse importante, hanno impedito alle vecchie cellule cutanee di morire e alle nuove di espandersi. Quando hanno fatto questo, i rami nervosi non solo non sono riusciti a ricrescere, ma hanno anche faticato a essere tagliati in primo luogo. Ciò ha dimostrato che i cambiamenti fisici e chimici nella pelle sono strettamente accoppiati alla capacità del nervo di rimodellarsi.

Ulteriori indagini hanno rivelato la natura specifica del segnale. Le nuove cellule cutanee adulte producono due proteine specifiche che agiscono come chiavi per sbloccare i recettori della crescita sulla cellula nervosa. Una di queste proteine è un tipo di segnale simile all'insulina, e l'altra è una molecola correlata a una famiglia di fattori di crescita noti per guidare lo sviluppo cellulare. I ricercatori hanno dimostrato che queste proteine sono prodotte dalle cellule cutanee esattamente al momento in cui il nervo ha bisogno di esse per iniziare a crescere. Quando hanno bloccato la produzione di queste proteine nella pelle, i rami nervosi hanno smesso di crescere, anche se le cellule nervose stesse erano sane e i recettori erano presenti. Ciò ha confermato che il nervo non agisce da solo; sta aspettando un segnale dal tessuto a cui è attaccato.

Lo studio ha anche esaminato se questa connessione tra pelle e nervo sia unica per le mosche della frutta o una regola più generale della natura. I ricercatori hanno esaminato una specie di zanzara che, a differenza della mosca della frutta, non sostituisce le proprie cellule cutanee durante la metamorfosi. Nella zanzara, le cellule cutanee si dividono semplicemente e diventano più grandi senza morire. Esaminando i nervi della zanzara, hanno scoperto che i rami non venivano tagliati e ricrescevano nello stesso modo della mosca della frutta. I nervi della zanzara mantenevano i loro rami larvali durante la trasformazione. Ciò suggerisce che la drammatica potatura e ricrescita osservate nelle mosche della frutta potrebbero essersi evolute specificamente per adattarsi alla drammatica sostituzione della loro pelle. Il rimodellamento nervoso sembra essere una risposta alla necessità di una nuova superficie stabile su cui crescere.

Le scoperte suggeriscono una danza coordinata dello sviluppo in cui la cellula nervosa non decide da sola quando ricostruire. Invece, attende che il tessuto circostante finisca la propria ricostruzione. Una volta che le vecchie cellule cutanee sono state rimosse e la nuova pelle adulta si è espansa e stabilizzata, essa invia i segnali chimici che dicono al nervo: "La strada è libera, puoi iniziare a crescere ora". Ciò assicura che i nuovi rami nervosi abbiano una base stabile a cui attaccarsi e che crescano al momento giusto per adattarsi al resto del corpo. La ricerca evidenzia un principio fondamentale dello sviluppo: i cambiamenti complessi in una parte del corpo sono spesso sincronizzati con i cambiamenti in un'altra parte attraverso segnali locali, assicurando che l'organismo si ricostruisca come un insieme unitario. Identificando le molecole specifiche e la tempistica di questa interazione, lo studio fornisce un quadro chiaro di come una cellula nervosa sappia quando lasciare andare il passato e tendere verso il futuro.