RTK signaling and epidermis remodeling instruct dendrite regrowth after pruning in the Drosophila PNS

O sistema nervoso não é um diagrama de fiação estático, estabelecido uma vez e deixado intocado. Em muitos animais, incluindo humanos, as conexões entre as células nervosas devem ser remodeladas conforme o corpo cresce e muda. Esse processo, conhecido como poda, envolve a remoção deliberada de antigos ramos nervosos que não se ajustam mais às necessidades do organismo, seguida pelo crescimento de novos para formar novos circuitos. Esse remodelamento é crítico para o desenvolvimento cerebral normal e, quando algo dá errado, pode contribuir para sérias condições neurológicas. Na mosca-da-fruta, um pequeno inseto frequentemente utilizado para estudar como os genes controlam o desenvolvimento, esse processo ocorre em uma escala massiva durante a metamorfose. Enquanto uma larva semelhante a uma lagarta se transforma em um adulto alado, seu sistema nervoso deve ser amplamente desmantelado e reconstruído para corresponder ao novo plano corporal. Cientistas há muito entendem que um hormônio chamado ecdisona desencadeia o desmantelamento inicial, ou poda, dos ramos nervosos. No entanto, o sinal que diz ao nervo para começar a crescer novamente permaneceu um mistério, deixando uma lacuna em nossa compreensão de como o sistema nervoso coordena sua própria reconstrução com o resto do corpo.

Pesquisadores da Universidade de Münster, na Alemanha, descobriram agora uma ligação surpreendente entre o crescimento de ramos nervosos e o remodelamento da pele da mosca. Eles focaram em um tipo específico de neurônio sensorial na mosca-da-fruta que age como uma árvore, com braços longos e ramificados chamados dendritos que se espalam pela parede do corpo para sentir o toque. Durante o estágio larval, esses ramos são extensos, mas conforme a mosca se prepara para se tornar um adulto, eles são cortados. O corpo celular do neurônio sobrevive e, mais tarde, ele começa a crescer um conjunto completamente novo de ramos adequados para a mosca adulta. A equipe descobriu que esse crescimento não acontece porque a célula nervosa recebe um sinal direto do hormônio que iniciou todo o processo. Em vez disso, o nervo espera por uma mensagem diferente, uma que vem das células da pele situadas logo ao lado dele.

Para descobrir como o nervo soube quando começar a crescer novamente, os cientistas primeiro testaram se o hormônio ecdisona agia diretamente na célula nervosa para desencadear o crescimento, tal como faz para desencadear o corte inicial. Eles usaram um interruptor especial controlado por luz para desligar o efeito do hormônio especificamente dentro da célula nervosa em diferentes momentos. Eles descobriram que, embora o nervo precisasse do hormônio para cortar seus antigos ramos, ele não precisava que o hormônio estivesse presente dentro de si mesmo para iniciar o crescimento de novos ramos. Isso descartou a ideia de que a célula nervosa estava simplesmente esperando por uma segunda dose do mesmo sinal. Em vez disso, os pesquisadores suspeitaram que o nervo estava esperando por um sinal de seus vizinhos. Eles procuraram por moléculas que pudessem agir como sinais de crescimento, focando especificamente em dois tipos de receptores na superfície da célula nervosa que são conhecidos por responder a fatores de crescimento. Eles descobriram que ambos os receptores eram essenciais; sem eles, os ramos nervosos falhavam em crescer novamente.

O próximo passo foi descobrir de onde vinham os sinais para esses receptores. Os pesquisadores suspeitavam que a resposta residia na pele, ou epiderme, porque os ramos nervosos crescem diretamente contra as células da pele. Na mosca-da-fruta, a pele passa por uma transformação dramática durante a metamorfose. As grandes e envelhecidas células da pele da larva morrem e são substituídas por uma nova camada de células de pele adulta que se expandem para cobrir o corpo. A equipe observou que esse remodelamento da pele acontece em uma janela de tempo precisa: ele termina exatamente quando os ramos nervosos terminam de ser cortados, mas logo antes de começarem a crescer novamente. Para testar se esse tempo era importante, eles impediram que as células antigas da pele morressem e que as novas se expandissem. Quando fizeram isso, os ramos nervosos não apenas falharam em crescer novamente, mas também tiveram dificuldade em serem cortados em primeiro lugar. Isso mostrou que as mudanças físicas e químicas na pele estão intimamente acopladas à capacidade do nervo de remodelar a si mesmo.

Investigações posteriores revelaram a natureza específica do sinal. As novas células da pele adulta produzem duas proteínas específicas que agem como chaves para destravar os receptores de crescimento na célula nervosa. Uma dessas proteínas é um tipo de sinal semelhante à insulina, e a outra é uma molécula relacionada a uma família de fatores de crescimento conhecidos por guiar o desenvolvimento celular. Os pesquisadores mostraram que essas proteínas são produzidas pelas células da pele no exato momento em que o nervo precisa delas para começar a crescer. Quando bloquearam a produção dessas proteínas na pele, os ramos nervosos pararam de crescer, embora as próprias células nervosas estivessem saudáveis e os receptores estivessem presentes. Isso confirmou que o nervo não está agindo sozinho; ele está esperando por uma deixa do tecido ao qual está aderido.

O estudo também examinou se essa conexão entre pele e nervo é única das moscas-da-fruta ou uma regra mais geral da natureza. Os pesquisadores examinaram uma espécie de mosquito que, ao contrário da mosca-da-fruta, não substitui suas células da pele durante a metamorfose. No mosquito, as células da pele simplesmente se dividem e crescem, sem morrer. No mosquito, os nervos não tiveram seus ramos cortados e regenerados da mesma forma que na mosca-da-fruta. Os nervos do mosquito mantiveram seus ramos larvais durante toda a transformação. Isso sugere que a poda e o crescimento dramáticos vistos nas moscas-da-fruta podem ter evoluído especificamente para corresponder à substituição dramática de sua pele. O remodelamento nervoso parece ser uma resposta à necessidade de uma nova superfície estável para crescer.

As descobertas sugerem uma dança coordenada de desenvolvimento onde a célula nervosa não decide quando reconstruir por conta própria. Em vez disso, ela espera que o tecido circundante termine sua própria reconstrução. Uma vez que as velhas células da pele foram removidas e a nova pele adulta se expandiu e se assentou, ela envia os sinais químicos que dizem ao nervo: "O caminho está livre, você pode começar a crescer agora". Isso garante que os novos ramos nervosos tenham uma base estável para se fixar e que cresçam no momento certo para corresponder ao resto do corpo. A pesquisa destaca um princípio fundamental do desenvolvimento: mudanças complexas em uma parte do corpo são frequentemente sincronizadas com mudanças em outra através de sinais locais, garantindo que o organismo se reconstrua como um todo unificado. Ao identificar as moléculas específicas e o tempo dessa interação, o estudo fornece um quadro claro de como uma célula nervosa sabe quando deixar o passado para trás e alcançar o futuro.