RTK signaling and epidermis remodeling instruct dendrite regrowth after pruning in the Drosophila PNS

El sistema nervioso no es un diagrama de cableado estático que se establece una vez y se deja intacto. En muchos animales, incluidos los humanos, las conexiones entre las células nerviosas deben remodelarse a medida que el cuerpo crece y cambia. Este proceso, conocido como poda, implica la eliminación deliberada de las viejas ramas nerviosas que ya no se ajustan a las necesidades del organismo, seguida del crecimiento de nuevas para formar circuitos frescos. Esta remodelación es crítica para un desarrollo cerebral normal y, cuando falla, puede contribuir a condiciones neurológicas graves. En la mosca de la fruta, un diminuto insecto utilizado a menudo para estudiar cómo los genes controlan el desarrollo, este proceso ocurre a una escala masiva durante la metamorfosis. Mientras una larva de aspecto similar a una oruga se transforma en un adulto alado, su sistema nervioso debe ser desmantelado y reconstruido en gran medida para adaptarse al nuevo plan corporal. Los científicos han comprendido durante mucho tiempo que una hormona llamada ecdisona desencadena el desmantelamiento inicial, o poda, de las ramas nerviosas. Sin embargo, la señal que le indica al nervio que comience a crecer de nuevo ha seguido siendo un misterio, dejando un vacío en nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso coordina su propia reconstrucción con el resto del cuerpo.

Investigadores de la Universidad de Münster, en Alemania, han descubierto ahora un vínculo sorprendente entre el crecimiento de las ramas nerviosas y la remodelación de la piel de la mosca. Se centraron en un tipo específico de neurona sensorial en la mosca de la fruta que actúa como un árbol, con brazos largos y ramificados llamados dendritas que se extienden por la pared del cuerpo para percibir el tacto. Durante la etapa larvaria, estas ramas son extensas, pero a medida que la mosca se prepara para ser adulta, son recortadas. El cuerpo celular de la neurona sobrevive y, más tarde, comienza a cultivar un conjunto completamente nuevo de ramas adecuadas para la mosca adulta. El equipo descubrió que este crecimiento no ocurre porque la célula nerviosa reciba una señal directa de la hormona que inició todo el proceso. En su lugar, el nervio espera un mensaje diferente, uno que proviene de las células de la piel que se encuentran justo al lado.

Para averiguar cómo supo el nervio cuándo empezar a crecer de nuevo, los científicos primero probaron si la hormona ecdisona actuaba directamente sobre la célula nerviosa para desencadenar el crecimiento, tal como lo hace para provocar el corte inicial. Utilizaron un interruptor especial controlado por luz para desactivar el efecto de la hormona específicamente dentro de la célula nerviosa en diferentes momentos. Descubrieron que, si bien el nervio necesitaba la hormona para cortar sus viejas ramas, no necesitaba que la hormona estuviera presente dentro de sí mismo para comenzar a cultivar nuevas. Esto descartó la idea de que la célula nerviosa estuviera simplemente esperando una segunda dosis de la misma señal. En su lugar, los investigadores sospecharon que el nervio estaba esperando una señal de sus vecinos. Buscaron moléculas que pudieran actuar como señales de crecimiento, centrándose específicamente en dos tipos de receptores en la superficie de la célula nerviosa que son conocidos por responder a factores de crecimiento. Descubrieron que ambos receptores eran esenciales; sin ellos, las ramas nerviosas no lograban volver a crecer.

El siguiente paso fue averiguar de dónde provenían las señales para estos receptores. Los investigadores sospechaban que la respuesta residía en la piel, o epidermis, porque las ramas nerviosas crecen directamente contra las células de la piel. En la mosca de la fruta, la piel experimenta una transformación dramática durante la metamorfosis. Las células de la piel grandes y envejecidas de la larva mueren y son reemplazadas por una nueva capa de células de la piel adulta que se expanden para cubrir el cuerpo. El equipo observó que esta remodelación de la piel ocurre en una ventana de tiempo precisa: termina justo cuando las ramas nerviosas han terminado de ser cortadas, pero justo antes de que comiencen a crecer de nuevo. Para probar si este tiempo era importante, impidieron que las viejas células de la piel murieran y que las nuevas se expandieran. Cuando hicieron esto, las ramas nerviosas no solo no volvieron a crecer, sino que también tuvieron dificultades para ser cortadas en primer lugar. Esto demostró que los cambios físicos y químicos en la piel están estrechamente acoplados a la capacidad del nervio para remodelarse a sí mismo.

Una investigación más profunda reveló la naturaleza específica de la señal. Las nuevas células de la piel adulta producen dos proteínas específicas que actúan como llaves para desbloquear los receptores de crecimiento en la célula nerviosa. Una de estas proteínas es un tipo de señal similar a la insulina, y la otra es una molécula relacionada con una familia de factores de crecimiento conocidos por guiar el desarrollo celular. Los investigadores demostraron que estas proteínas son producidas por las células de la piel en el momento exacto en que el nervio las necesita para comenzar a crecer. Cuando bloquearon la producción de estas proteínas en la piel, las ramas nerviosas dejaron de crecer, a pesar de que las propias células nerviosas estaban sanas y los receptores estaban presentes. Esto confirmó que el nervio no está actuando solo; está esperando una señal de el tejido al que está adherido.

El estudio también analizó si esta conexión entre la piel y el nervio es única de las moscas de la fruta o una regla más general de la naturaleza. Los investigadores examinaron una especie de mosquito que, a diferencia de la mosca de la fruta, no reemplaza sus células de la piel durante la metamorfosis. En el mosquito, las células de la piel simplemente se dividen y crecen más, sin morir. Al observar los nervios en el mosquito, encontraron que las ramas no se cortaban ni volvían a crecer de la misma manera que en la mosza de la fruta. Los nervios del mosquito mantuvieron sus ramas larvarias durante toda la transformación. Esto sugiere que la drástica poda y el crecimiento observados en las moscas de la fruta pueden haber evolucionado específicamente para coincidir con el dramático reemplazo de su piel. La remodelación del nervio parece ser una respuesta a la necesidad de una superficie nueva y estable sobre la cual crecer.

Los hallazgos sugieren una danza coordinada del desarrollo donde la célula nerviosa no decide cuándo reconstruirse por su cuenta. En cambio, espera a que el tejido circundante termine su propia reconstrucción. Una vez que las viejas células de la piel han sido despejadas y la nueva piel adulta se ha expandido y asentado, esta envía las señales químicas que le dicen al nervio: "El camino está despejado, puedes empezar a crecer ahora". Esto asegura que las nuevas ramas nerviosas tengan una base estable a la cual unirse y que crezcan en el momento adecuado para coincidir con el resto del cuerpo. La investigación destaca un principio fundamental del desarrollo: los cambios complejos en una parte del cuerpo a menudo se sincronizan con los cambios en otra mediante señales locales, asegurando que el organismo se reconstruya como un todo unificado. Al identificar las moléculas específicas y el tiempo de esta interacción, el estudio proporciona una imagen clara de cómo una célula nerviosa sabe cuándo dejar atrás el pasado y alcanzar el futuro.