RTK signaling and epidermis remodeling instruct dendrite regrowth after pruning in the Drosophila PNS
这项研究表明，在黑腹果蝇 c4da 神经元中，蜕变期间由蜕皮激素诱导的表皮重塑通过胰岛素受体和 Ret 受体酪氨酸激酶提供了一种延迟信号，从而协调并指导修剪后的树突再生。
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神经系统并非一旦铺设完成便不再变动的静态布线图。在包括人类在内的许多动物中，神经细胞之间的连接必须随着身体的生长和变化而进行重塑。这种被称为“修剪”的过程涉及有目的地移除不再符合生物体需求的旧神经分支，随后生长出新的分支以形成全新的回路。这种重塑对于大脑的正常发育至关重要，如果发生错误，可能会导致严重的神经系统疾病。在果蝇这种常被用于研究基因如何控制发育的微小昆虫中，这一过程在变态发育期间大规模发生。当毛虫状的幼虫转化为有翅膀的成虫时，其神经系统必须进行大规模拆解与重建，以匹配新的身体结构。科学家早已了解一种名为蜕皮激素的激素会触发最初的神经分支拆解（即修剪）。然而，告知神经开始重新生长的信号一直是一个谜，这使得我们对神经系统如何与其身体其余部分协调其自身的重建过程的理解存在空白。
德国明斯特大学的研究人员现在发现了神经分支再生与果蝇皮肤重塑之间令人惊讶的联系。他们专注于果蝇中一种特定的感觉神经元，这种神经元就像一棵树，拥有被称为树突的长而分支的“手臂”，这些手臂在体壁上展开以感知触觉。在幼虫阶段，这些分支非常广泛，但随着果蝇准备变为成虫，它们会被切除。神经元的细胞体得以存活，随后，它开始生长出一套完全不同于以往、适合成虫形态的新分支。团队发现，这种再生并不是因为神经细胞接收到了启动整个过程的激素的直接信号。相反，神经在等待一种不同的信息，这种信息来自于紧邻它的皮肤细胞。
为了找出神经何时知道何时开始重新生长，科学家首先测试了蜕皮激素是否直接作用于神经细胞以触发再生，就像它触发最初的切割一样。他们使用了一种特殊的受控光开关，在不同时间点专门关闭神经细胞内部的激素效应。他们发现，虽然神经需要该激素来切除旧的分支，但并不需要该激素存在于其自身内部来开始生长新分支。这排除了神经细胞仅仅是在等待同一信号的第二次剂量的观点。相反，研究人员怀疑神经是在等待来自邻居的信号。他们寻找可以作为生长信号的分子，特别关注了神经细胞表面已知会对生长因子做出反应的两类受体。他们发现，这两种受体都是必不可少的；如果没有它们，神经分支将无法再生。
下一步是找出这些受体的信号来源。研究人员怀疑答案就在皮肤或表皮中，因为神经分支直接生长在皮肤细胞之上。在果蝇中，皮肤在变态发育期间经历剧烈的转变。大型、老化的幼虫皮肤细胞会死亡，并被一层新的成虫皮肤细胞取代，这些新细胞会扩张以覆盖全身。团队观察到，这种皮肤重塑发生在一个精确的时间窗口内：它在神经分支完成切割时刚刚结束，但在神经开始重新生长之前。为了测试这种时机是否重要，他们阻止了旧皮肤细胞的死亡和新细胞的扩张。当他们这样做时，神经分支不仅未能重新生长，甚至在最初的切割阶段也遇到了困难。这表明皮肤的物理和化学变化与神经自我重塑的能力是紧密耦合的。
进一步的研究揭示了信号的具体性质。新的成虫皮肤细胞产生两种特定的蛋白质，作为开启神经细胞生长受体的“钥匙”。其中一种蛋白质是一种类胰岛素信号，另一种则是属于以引导细胞发育而闻名的生长因子家族的分子。研究人员表明，这些蛋白质在神经需要它们开始生长的确切时刻由皮肤细胞产生。当他们在皮肤中阻断这些蛋白质的产生时，尽管神经细胞本身很健康且受体依然存在，但神经分支却停止了生长。这证实了神经并非在独自行动；它是在等待其附着的组织发出的信号。
研究还探讨了这种皮肤与神经之间的联系是果蝇特有的，还是自然界的一个普遍规律。研究人员检查了一种蚊子物种，与果蝇不同，这种蚊子在变态发育过程中不会更换其皮肤细胞。在蚊子中，皮肤细胞只是分裂并长得更大，而不会死亡。当他们观察蚊子的神经时，发现其分支并没有像果蝇那样进行类似的切割和再生。蚊子的神经在整个转化过程中保留了幼虫时期的分支。这表明，果蝇中看到的剧烈修剪和再生，可能是为了专门匹配其皮肤的剧烈更替而进化的。神经重塑似乎是对需要一个新且稳定的表面来生长这一需求的响应。
研究结果表明，发育过程中存在一种协调的舞蹈，神经细胞并不会自行决定何时重建。相反，它会等待周围组织完成自身的重建。一旦旧的皮肤细胞被清除，且新的成虫皮肤已经扩张并稳定下来，皮肤就会发出化学信号告诉神经：“路径已清理，你可以开始生长了。”这确保了新的神经分支有一个稳定的基础可以附着，并且它们生长的时机能与身体的其他部分相匹配。这项研究强调了发育的一个基本原则：身体某一部分的复杂变化通常通过局部信号与另一部分的改变相同步，从而确保生物体作为一个统一的整体进行重建。通过识别这些相互作用中的特定分子和时机，这项研究为神经细胞如何知道何时告别过去并拥抱未来提供了一个清晰的图景。
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