Ark-ADMET: endpoint-specific selection of molecular representations and hyperparameters for gradient-boosted ADMET models under the Therapeutics Data Commons benchmark protocol

Lo sviluppo di un nuovo medicinale è un processo di eliminazione che inizia molto prima che una pillola raggiunga lo scaffale di una farmacia. Gli scienziati devono prevedere come un composto chimico si comporterà all'interno del corpo umano, ponendosi una serie di domande critiche: Sarà assorbito dall'intestino? Arriverà al cervello? Il fegato lo decomporrà troppo velocemente, o avvelenerà il cuore? Queste proprietà, note collettivamente come ADMET, determinano se una molecola promettente diventerà un farmaco salvavita o un esperimento fallito. Poiché testare queste caratteristiche in sistemi viventi è lento e costoso, i ricercatori si affidano a modelli informatici per esaminare migliaia di candidati. Questi modelli agiscono come un filtro, utilizzando schemi matematici per indovinare il destino di una molecola basandosi sulla sua forma e sulla sua composizione chimica. Tuttavia, i processi biologici che cercano di prevedere sono estremamente diversi gli uni dagli altri; una regola che aiuta a prevedere la tossicità epatica potrebbe essere inutile per prevedere quanto bene un farmaco si sciolga in acqua.

Per anni, l'approccio standard in questo campo è stato quello di applicare un modello informatico singolo e uniforme a ogni singola domanda. I ricercatori prendevano un tipo di rappresentazione matematica di una molecola e un algoritmo specifico, poi eseguivano quella stessa configurazione attraverso tutti i ventidue diversi test biologici disponibili in un importante database pubblico. Questo metodo "taglia unica" assume che il modo migliore per descrivere una molecola per un compito sia il migliore anche per ogni altro compito. Un nuovo studio mette in discussione questa ipotesi. I ricercatori dietro il lavoro, noto come Ark-ADMET, sostengono che poiché queste domande biologiche sono così distinte, gli strumenti utilizzati per rispondere dovrebbero essere altrettanto vari. Invece di imporre una singola ricetta a ventidue problemi diversi, si sono posti l'obiettivo di vedere se personalizzare l'approccio per ogni specifica domanda potesse produrre risultati migliori senza inventare una tecnologia completamente nuova.

Il team ha lavorato all'interno del Therapeutics Data Commons, una grande collezione pubblica di dati utilizzata per valutare le prestazioni di diversi modelli informatici. Si sono concentrati su ventidue endpoint specifici, che vanno da come un farmaco si muove attraverso il sangue a se causa danni al fegato. Invece di costruire una nuova e complessa rete neurale da zero, hanno preso un motore collaudato e affidabile, un modello ad alberi potenziati dal gradiente (gradient-boosted tree), e lo hanno accoppiato a un processo di selezione flessibile. Hanno raccolto una cassetta degli attrezzi di diversi modi per descrivere una molecola. Questa cassetta includeva impronte digitali chimiche standard che mappano la disposizione degli atomi, misurazioni tridimensionali della forma della molecola e avanzati embedding generati dal computer che catturano complessi schemi strutturali. Hanno incluso anche una rete neurale secondaria, più semplice, che poteva essere mescolata con il modello principale.

Il nucleo del loro lavoro era un rigoroso protocollo di selezione progettato per evitare i pregiudizi. In molti studi, i ricercatori potrebbero modificare il proprio modello dopo aver visto i risultati finali del test per far apparire migliori i numeri, ma questo introduce un bias. Per evitare ciò, il team ha diviso attentamente i propri dati. Hanno utilizzato una porzione specifica dei dati, chiamata set di validazione interna, per decidere quali strumenti mantenere per ciascuna delle ventidue domande. Se una nuova combinazione di descrizioni molecolari o un leggero aggiustamento delle impostazioni del modello migliorava il punteggio su questo set interno, lo mantenevano. Se non accadeva, restavano con la versione precedente. Fondamentalmente, non hanno mai guardato i dati di test finali, nascosti, finché ogni decisione non fosse stata bloccata. Ciò ha garantito che qualsiasi miglioramento osservato fosse genuino e non solo un colpo di fortuna.

I risultati hanno dimostrato che la personalizzazione funziona. Quando hanno confrontato i loro ventidue modelli unici e su misura contro un'istantanea congelata della classifica pubblica, il loro approccio ha pareggiato o superato i migliori punteggi esistenti in sette dei ventuno quesiti classificabili. In tre di questi quesiti, i loro puntei erano strettamente migliori di qualsiasi risultato precedentemente registrato. Ad esempio, hanno migliorato la previsione di quanto velocemente un farmaco viene eliminato dai microsomi epatici e di quanto si leghi alle proteine del sangue. Lo studio ha rivelato che non esiste un unico "miglior" set di caratteristiche che funzioni per tutto. Per alcune domande, aggiungere una descrizione della forma tridimensionale aiutava; per altre, peggiorava le cose. Per alcune, un tipo specifico di embedding computazionale basato su grafi era essenziale; per altre, veniva ignorato completamente. L'unica caratteristica che è rimasta in ogni singolo modello è stato un blocco centrale di impronte digitali chimiche standard, ma tutto il resto è stato scelto specificamente per il compito specifico.

Interessante è stato anche il fatto che lo studio abbia evidenziato i limiti dei dati. I modelli che hanno ottenuto le prestazioni migliori erano generalmente quelli in cui i ricercatori avevano un gran numero di esempi di addestramento a disposizione. Per le domande in cui i loro modelli hanno ottenuto classifiche inferiori, i set di dati erano spesso molto piccoli, contenendo meno di mille esempi. Ciò suggerisce che quando c'è pochissimo dato da cui imparare, anche la selezione più intelligente di strumenti non può facilmente trovare una risposta migliore. I ricercatori hanno anche notato che per un compito specifico riguardante la lipofilia dei farmaci, un tipo diverso di modello, chiamato rete di passaggio di messaggi (message-passing network), ha effettivamente superato il loro approccio basato su alberi, dimostrando che nessun algoritmo singolo è superiore per ogni singolo lavoro.

Le scoperte offrono una via pratica per il futuro del settore. I ricercatori hanno dimostrato che una performance competitiva non richiede l'invenzione di un'architettura nuova e non testata o l'imposizione di un unico set di caratteristiche su ogni problema. Semplicemente selezionando la giusta combinazione di strumenti esistenti e pubblicati per ogni specifica domanda biologica, hanno ottenuto risultati di alto livello. Questo approccio rispetta la natura unica di ogni endpoint biologico. Suggerisce che, in futuro, il modo più efficace per prevedere il comportamento di un farmaco potrebbe non essere costruire un modello più grande e complesso, ma essere più riflessivi su quali strumenti specifici utilizzare per rispondere a ogni specifica domanda. Lo studio conclude che non è richiesta una ricetta uniforme per il successo; invece, un approccio su misura, basato su una rigorosa validazione, fornisce un'alternativa potente e accessibile per far progredire la scoperta di nuovi farmaci.