Ark-ADMET: endpoint-specific selection of molecular representations and hyperparameters for gradient-boosted ADMET models under the Therapeutics Data Commons benchmark protocol

एक नई दवा विकसित करना उन्मूलन (elimination) की एक ऐसी प्रक्रिया है जो किसी गोली के फार्मेसी के शेल्फ तक पहुँचने से बहुत पहले ही शुरू हो जाती है। वैज्ञानिकों को यह अनुमान लगाना होता है कि एक रासायनिक यौगिक मानव शरीर के भीतर कैसा व्यवहार करेगा, और इसके लिए वे कई महत्वपूर्ण प्रश्न पूछते हैं: क्या इसे आंत द्वारा अवशोषित किया जाएगा? क्या यह मस्तिष्क तक पहुँचेगा? क्या लिवर इसे बहुत तेज़ी से तोड़ देगा, या यह हृदय के लिए ज़हरीला होगा? ये गुण, जिन्हें सामूहिक रूप से ADMET कहा जाता है, यह निर्धारित करते हैं कि एक आशाजनक अणु एक जीवन रक्षक दवा बनेगा या एक विफल प्रयोग। क्योंकि जीवित प्रणालियों में इन लक्षणों का परीक्षण करना धीमा और महंगा है, इसलिए शोधकर्ता हजारों उम्मीदवारों की स्क्रीनिंग करने के लिए कंप्यूटर मॉडल पर भरोसा करते हैं। ये मॉडल एक फिल्टर के रूप में कार्य करते हैं, जो अणु के आकार और रासायनिक संरचना के आधार पर उसके भाग्य का अनुमान लगाने के लिए गणितीय पैटर्न का उपयोग करते हैं। हालाँकि, जिन जैविक प्रक्रियाओं की वे भविष्यवाणी करने की कोशिश करते हैं, वे एक-दूसरे से बहुत अलग होती हैं; एक नियम जो लिवर विषाक्तता (liver toxicity) की भविष्यवाणी करने में मदद करता है, वह इस बात की भविष्यवाणी करने में बेकार हो सकता है कि कोई दवा पानी में कितनी अच्छी तरह घुलती है।

वर्षों से, इस क्षेत्र में मानक दृष्टिकोण हर एक प्रश्न के लिए एक एकल, समान कंप्यूटर मॉडल लागू करना रहा है। शोधकर्ता एक अणु के एक प्रकार के गणितीय प्रतिनिधित्व और एक विशिष्ट एल्गोरिदम को लेते थे, और फिर उसी सेटअप को एक प्रमुख सार्वजनिक डेटाबेस में उपलब्ध बाईस अलग-अलग जैविक परीक्षणों में से प्रत्येक पर चलाते थे। यह "एक ही आकार सबके लिए" (one size fits all) वाली विधि यह मानती है कि एक कार्य के लिए अणु का वर्णन करने का सबसे अच्छा तरीका हर अन्य कार्य के लिए भी सबसे अच्छा है। एक नया अध्ययन इस धारणा को चुनौती देता है। इस कार्य के पीछे के शोधकर्ता, जिन्हें Ark-ADMET के रूप में जाना जाता है, तर्क देते हैं कि क्योंकि ये जैविक प्रश्न इतने विशिष्ट हैं, इसलिए इनका उत्तर देने के लिए उपयोग किए जाने वाले उपकरण भी उतने ही विविध होने चाहिए। बाईस अलग-अलग समस्याओं के लिए एक ही रेसिपी थोपने के बजाय, उन्होंने यह देखने का प्रयास किया कि क्या प्रत्येक विशिष्ट प्रश्न के लिए दृष्टिकोण को अनुकूलित (customize) करने से पूरी तरह से नई तकनीक का आविष्कार किए बिना बेहतर परिणाम प्राप्त किए जा सकते हैं।

टीम ने 'थेरेप्यूटिक्स डेटा कॉमन्स' (Therapeutics Data Commons) के भीतर काम किया, जो एक बड़ा सार्वजनिक डेटा संग्रह है जिसका उपयोग विभिन्न कंप्यूटर मॉडल के प्रदर्शन को मापने के लिए किया जाता है। उन्होंने बाईस विशिष्ट एंडपॉइंट्स (endpoints) पर ध्यान केंद्रित किया, जो रक्त के माध्यम से दवा के संचलन से लेकर इस बात तक फैले हुए हैं कि क्या यह लिवर को नुकसान पहुँचाता है। शून्य से एक नया, जटिल न्यूरल नेटवर्क बनाने के बजाय, उन्होंने एक सिद्ध, विश्वसनीय इंजन जिसे 'ग्रेडिएंट-बूस्टेड ट्री मॉडल' कहा जाता है, लिया और उसे एक लचीली चयन प्रक्रिया के साथ जोड़ा। उन्होंने एक अणु का वर्णन करने के विभिन्न तरीकों का एक टूलबॉक्स इकट्ठा किया। इस टूलबॉक्स में मानक रासायनिक फिंगरप्रिंट शामिल थे जो परमाणुओं की व्यवस्था को दर्शाते हैं, अणु के आकार के तीन-आयामी माप, और उन्नत कंप्यूटर-जनित एम्बेडिंग्स (embeddings) शामिल थे जो जटिल संरचनात्मक पैटर्न को पकड़ते हैं। इसमें एक माध्यमिक, सरल न्यूरल नेटवर्क भी शामिल था जिसे मुख्य मॉडल के साथ मिश्रित किया जा सकता था।

उनका मुख्य कार्य पूर्वाग्रह (bias) से बचने के लिए डिज़ाइन किया गया एक सख्त चयन प्रोटोकॉल था। कई अध्ययनों में, शोधकर्ता अंतिम परीक्षण परिणामों को देखने के बाद अपने मॉडल में बदलाव कर सकते हैं ताकि संख्याएँ बेहतर दिखें, लेकिन इससे पूर्वाग्रह आता है। इसे रोकने के लिए, टीम ने अपने डेटा को सावधानीपूर्वक विभाजित किया। उन्होंने डेटा का एक विशिष्ट हिस्सा उपयोग किया, जिसे 'इंटरनल वैलिडेशन सेट' कहा जाता है, ताकि यह तय किया जा सके कि प्रत्येक बाईस प्रश्नों के लिए किन उपकरणों को रखा जाए। यदि नए आणविक विवरणों का संयोजन या मॉडल की सेटिंग्स में मामूली बदलाव ने इस आंतरिक सेट पर स्कोर में सुधार किया, तो उन्होंने उसे रखा। यदि नहीं, तो वे पिछले संस्करण के साथ ही रहे। महत्वपूर्ण रूप से, उन्होंने हर निर्णय को लॉक करने से पहले कभी भी अंतिम, छिपे हुए परीक्षण डेटा को नहीं देखा। इसने यह सुनिश्चित किया कि उनके द्वारा देखा गया कोई भी सुधार वास्तविक था और केवल एक तुक्का नहीं था।

परिणामों ने दिखाया कि अनुकूलन (customization) काम करता है। जब उन्होंने अपने बाईस अद्वितीय, अनुकूलित मॉडलों की तुलना एक सार्वजनिक लीडरबोर्ड के 'फ्रोजन स्नैपशॉट' से की, तो उनके दृष्टिकोण ने सात में से इक्कीस रैंक योग्य प्रश्नों पर मौजूदा सर्वोत्तम स्कोर के बराबर या उससे बेहतर प्रदर्शन किया। तीन ऐसे प्रश्न थे जहाँ उनके स्कोर पहले से दर्ज किसी भी परिणाम से काफी बेहतर थे। उदाहरण के लिए, उन्होंने इस बात में सुधार किया कि एक दवा लिवर माइक्रोसोम द्वारा कितनी तेज़ी से साफ की जाती है और रक्त प्रोटीन के साथ यह कितनी अच्छी तरह बंधती है। अध्ययन से पता चला कि ऐसा कोई एक "सर्वश्रेष्ठ" सेट नहीं है जो हर चीज़ के लिए काम करे। कुछ प्रश्नों के लिए, तीन-आयामी आकार का विवरण जोड़ने से मदद मिली; दूसरों के लिए, इसने स्थिति को और खराब कर दिया। कुछ के लिए, एक विशिष्ट प्रकार का ग्राफ-आधारित कंप्यूटर एम्बेडिंग आवश्यक था; दूसरों के लिए, इसे पूरी तरह से अनदेखा कर दिया गया। एकमात्र विशेषता जो हर एक मॉडल में बनी रही, वह मानक रासायनिक फिंगरप्रिंट का एक मुख्य ब्लॉक था, लेकिन बाकी सब कुछ कार्य के अनुसार विशेष रूप से चुना गया था।

दिलचस्प रूप से, अध्ययन ने डेटा की सीमाओं को भी उजागर किया। वे मॉडल जो सबसे अच्छा प्रदर्शन करते थे, वे आम तौर पर वे थे जहाँ शोधकर्ताओं के पास काम करने के लिए प्रशिक्षण के बहुत सारे उदाहरण थे। उन प्रश्नों के लिए जहाँ मॉडलों का प्रदर्शन कम रहा, वहां डेटा सेट अक्सर बहुत छोटे थे, जिनमें एक हज़ार से भी कम उदाहरण थे। यह सुझाव देता है कि जब सीखने के लिए बहुत कम डेटा होता है, तो उपकरणों का कितना भी स्मार्ट चयन ही सही, आसानी से बेहतर उत्तर नहीं खोज पाता। शोधकर्ताओं ने यह भी नोट किया कि ड्रग लिपोफिलिसिटी (lipophilicity) से जुड़े एक विशिष्ट कार्य के लिए, एक अलग प्रकार के मॉडल जिसे 'मैसेज-पासिंग नेटवर्क' कहा जाता है, ने उनके ट्री-आधारित दृष्टिकोण से बेहतर प्रदर्शन किया, जो यह सिद्ध करता है कि कोई भी एक एल्गोरिदम हर काम के लिए श्रेष्ठ नहीं है।

इन निष्कर्षों ने क्षेत्र के लिए एक व्यावहारिक मार्ग प्रशस्त किया है। शोधकर्ताओं ने प्रदर्शित किया कि प्रतिस्पर्धी प्रदर्शन के लिए किसी नए, अनछुए आर्किटेक्चर का आविष्कार करने या हर समस्या पर एक ही फीचर सेट थोपने की आवश्यकता नहीं है। प्रत्येक विशिष्ट जैविक प्रश्न के लिए मौजूदा, प्रकाशित उपकरणों के सही संयोजन का चयन करके ही, उन्होंने शीर्ष स्तर के परिणाम प्राप्त किए। यह दृष्टिकोण प्रत्येक जैविक एंडपॉइंट की अद्वितीय प्रकृति का सम्मान करता है। यह सुझाव देता है कि भविष्य में, दवा के व्यवहार की भविष्यवाणी करने का सबसे प्रभावी तरीका एक बड़ा, अधिक जटिल मॉडल बनाना नहीं होगा, बल्कि यह अधिक विचारशील होना होगा कि प्रत्येक विशिष्ट प्रश्न का उत्तर देने के लिए किन विशिष्ट उपकरणों का उपयोग किया जाता है। अध्ययन इस निष्कर्ष पर पहुँचता है कि सफलता के लिए एक समान रेसिपी की आवश्यकता नहीं है; इसके बजाय, एक अनुकूलित दृष्टिकोण, जो कठोर सत्यापन पर आधारित हो, दवा की खोज को आगे बढ़ाने के लिए एक शक्तिशाली और सुलभ विकल्प प्रदान करता है।