Ark-ADMET: endpoint-specific selection of molecular representations and hyperparameters for gradient-boosted ADMET models under the Therapeutics Data Commons benchmark protocol

새로운 약을 개발하는 과정은 알약이 약국 선반에 도달하기 훨씬 전부터 시작되는 제거의 과정입니다. 과학자들은 화학 화합물이 인체 내에서 어떻게 행동할지 예측하며 일련의 결정적인 질문들을 던져야 합니다. 이 화합물이 장에서 흡수될 것인가? 뇌로 이동할 것인가? 간이 이를 너무 빨리 분해할 것인가, 아니면 심장에 독성을 일으킬 것인가? ADMET이라고 통칭되는 이러한 특성들은 유망한 분자가 생명을 구하는 약이 될지, 아니면 실패한 실험이 될지를 결정합니다. 살아있는 생명체에서 이러한 특성들을 테스트하는 것은 느리고 비용이 많이 들기 때문에, 연구자들은 수천 개의 후보를 선별하기 위해 컴퓨터 모델에 의존합니다. 이 모델들은 분자의 형태와 화학적 구성을 바탕으로 그 운명을 추측하는 수학적 패턴을 사용하여 일종의 필터 역할을 합니다. 하지만 모델이 예측하려는 생물학적 과정들은 서로 매우 다릅니다. 간 독성을 예측하는 데 도움이 되는 규칙이 약물이 물에 얼마나 잘 녹는지를 예측하는 데는 무용지물일 수 있기 때문입니다.

오랫동안 이 분야의 표준적인 접근 방식은 모든 질문에 대해 단일하고 균일한 컴퓨터 모델을 적용하는 것이었습니다. 연구자들은 분자를 설명하는 한 가지 유형의 수학적 표현과 하나의 특정 알고리즘을 가져와서, 주요 공공 데이터베이스에 있는 22가지의 서로 다른 생물학적 테스트 전체에 동일한 설정을 실행했습니다. 이 "원 사이즈 피츠 올(one size fits all)" 방식은 한 가지 작업에 최적인 분자 묘사법이 다른 모든 작업에도 최적일 것이라고 가정합니다. 새로운 연구는 이러한 가설에 이의를 제기합니다. Ark-ADMET이라 불리는 이 연구진은 생물학적 질문들이 매우 이질적이기 때문에, 이 질문들에 답하기 위해 사용되는 도구 또한 그만큼 다양해야 한다고 주장합니다. 22가지 서로 다른 문제에 하나의 레시피를 강요하는 대신, 그들은 완전히 새로운 기술을 발명하지 않고도 각 특정 질문에 맞춰 접근 방식을 맞춤화하는 것이 더 나은 결과를 낼 수 있는지 알아보고자 했습니다.

연구팀은 다양한 컴퓨터 모델의 성능을 벤치마킹하는 데 사용되는 대규모 공공 데이터 모음인 치료 데이터 커먼즈(Therapeutics Data Commons) 내에서 작업했습니다. 그들은 약물이 혈액을 통해 어떻게 이동하는지부터 간 손상을 일으키는지에 이르기까지 22가지의 특정 엔드포인트(endpoint)에 집중했습니다. 완전히 새로운 복잡한 신경망을 처음부터 구축하는 대신, 그들은 그래디언트 부스팅 트리(gradient-boosted tree)라는 검증되고 신뢰할 수 있는 엔진을 가져와 유연한 선택 프로세스와 결합했습니다. 그들은 분자를 묘로하는 다양한 방법들이 담긴 도구 상자를 모았습니다. 이 도구 상자에는 원자의 배열을 나타내는 표준 화학 지문(fingerprints), 분자의 형상에 대한 3차원 측정값, 그리고 복잡한 구조적 패턴을 포착하는 고급 컴퓨터 생성 임베딩(embeddings)이 포함되었습니다. 또한 메인 모델과 혼합될 수 있는 보조적인 단순 신경망도 포함되었습니다.

그들 작업의 핵심은 편향을 피하기 위해 설계된 엄격한 선택 프로토콜이었습니다. 많은 연구에서 연구자들은 최종 테스트 결과를 확인한 후 숫자를 더 좋게 만들기 위해 모델을 미세 조정하곤 하는데, 이는 편향을 초래합니다. 이를 방지하기 위해 팀은 데이터를 신중하게 나누었습니다. 그들은 22가지 질문 각각에 어떤 도구를 유지할지 결정하기 위해 '내부 검증 세트(internal validation set)'라고 불리는 특정 데이터 부분을 사용했습니다. 만약 새로운 조합의 분자 묘사나 모델 설정의 미세한 조정이 내부 세트의 점수를 개선한다면, 그것을 유지했습니다. 그렇지 않다면 이전 버전을 고수했습니다. 결정적으로, 그들은 모든 결정이 확정될 때까지 최종적인 숨겨진 테스트 데이터를 절대 보지 않았습니다. 이는 그들이 본 개선 사항이 단순히 운 좋은 추측이 아니라 실제적인 것임을 보장했습니다.

결과는 맞춤화가 효과가 있음을 보여주었습니다. 그들이 22개의 고유하고 맞춤화된 모델을 공공 리더보드의 고정된 스냅샷과 비교했을 때, 그들의 접근 방식은 순위를 매길 수 있는 21개 질문 중 7개에서 기존의 최고 점수와 일치하거나 이를 능가했습니다. 그중 3개의 질문에서는 기존에 기록된 그 어떤 결과보다도 점수가 높았습니다. 예를 들어, 그들은 약물이 간 마이크로좀(microsomes)에 의해 얼마나 빨리 제거되는지와 혈장 단백질에 얼마나 잘 결합하는지에 대한 예측력을 향상시켰습니다. 이 연구는 모든 것에 작동하는 단 하나의 "최고" 특징 세트는 존재하지 않는다는 것을 밝혀냈습니다. 어떤 질문에서는 3차원 형상 묘사를 추가하는 것이 도움이 되었지만, 다른 질문에서는 상황을 악화시켰습니다. 어떤 경우에는 특정 유형의 그래프 기반 컴퓨터 임베딩이 필수적이었지만, 다른 경우에는 완전히 무시되었습니다. 모든 모델에 남아 있었던 유일한 특징은 핵심 블록인 표준 화학 지문뿐이었으며, 그 외의 모든 것은 당면한 과제에 맞춰 구체적으로 선택되었습니다.

흥lik하게도, 이 연구는 데이터의 한계를 강조하기도 했습니다. 가장 높은 성능을 보인 모델들은 일반적으로 연구자들이 학습할 수 있는 예시가 많은 경우였습니다. 모델의 순위가 낮았던 질문들은 대개 데이터 세트가 매우 작았으며, 1,000개 미만의 예시를 포함하고 있었습니다. 이는 학습할 데이터가 매우 적을 때는 아무리 스마트하게 도구를 선택하더라도 더 나은 답을 쉽게 찾을 수 없음을 시사합니다. 또한 연구진은 약물의 친지성(lipophilicity)과 관련된 특정 작업의 경우, 메시지 패싱 네트워크(message-passing network)라고 불리는 다른 유형의 모델이 자신들의 트리 기반 접근 방식보다 더 우수한 성능을 보였다는 점에 주목하며, 단일 알고리즘이 모든 작업에 우월할 수는 없다는 점을 증명했습니다.

이러한 발견은 이 분야에 실질적인 진로를 제시합니다. 연구진은 경쟁력 있는 성능을 내는 데 새로운, 검증되지 않은 아키텍처를 발명하거나 단일한 특징 세트를 모든 문제에 강요할 필요가 없다는 것을 입증했습니다. 단지 기존에 발표된 도구들을 각 특정 생물학적 질문에 맞는 적절한 조합으로 선택하는 것만으로도 최고 수준의 결과를 달着할 수 있었습니다. 이 접근 방식은 각 생물학적 엔드포인트의 고유한 특성을 존중합니다. 이는 향에 더 크고 복잡한 모델을 만드는 것이 아니라, 각 특정 질문에 답하기 위해 어떤 구체적인 도구가 사용되는지에 대해 더 사려 깊게 고민하는 것이 약물 행동을 예측하는 데 더 효과적인 방법이 될 수 있음을 시사합니다. 연구는 성공을 위해 단일한 레시피가 필요한 것이 아니라, 엄격한 검증에 기반한 맞춤형 접근 방식이 약물 발견을 진전시키는 강력하고 접근 가능한 대안이 된다는 결론을 내립니다.