Ark-ADMET: endpoint-specific selection of molecular representations and hyperparameters for gradient-boosted ADMET models under the Therapeutics Data Commons benchmark protocol

新しい薬の開発は、錠剤が薬局の棚に並ぶずっと前から始まる、排除のプロセスである。科学者たちは、ある化学化合物が人体の中でどのように振る舞うかを予測しなければならず、一連の極めて重要な問いを投げかけることになる。それは、その化合物は腸で吸収されるのか？ 脳まで到達するのか？ 肝臓で分解されすぎてしまうのか、あるいは心臓に毒を与えるのか？ という問いである。ADMETとして総称されるこれらの特性は、有望な分子が救命薬となるか、あるいは失敗した実験に終わるかを決定づける。これらの特性を生体システムでテストすることは時間がかかり、コストも高いため、研究者たちはコンピュータモデルを利用して数千もの候補をスクリーニングする。これらのモデルはフィルターとして機能し、数学的なパターンを用いて、その分子の形状や化学的構成に基づき、その運命を推測する。しかし、彼らが予測しようとする生物学的プロセスは、互いに大きく異なっている。肝臓への毒性を予測するのに役立つルールが、薬が水にどれほど溶けやすいかを予測する場合には役に立たないこともあるのだ。

長年、この分野における標準的なアプローチは、あらゆる質問に対して単一の均一なコンピュータモデルを適用することであった。研究者たちは、ある一種の分子の数学的な表現と特定のアルゴリズムを取り出し、主要な公開データベースにある22種類の異なる生物学的テストすべてに対して、その同じセットアップを実行してきた。この「ワンサイズ・フィッツ・オール（万能型）」の手法は、あるタスクのために分子を記述する最良の方法は、他のすべてのタスクにとっても最良の方法であるという仮定に基づいている。ある新しい研究が、この仮定に異議を唱えている。Ark-ADMETとして知られるこの研究チームは、これらの生物学的な問いは非常に独特であるため、それらに答えるためのツールも同様に多様であるべきだと主張している。彼らは、22種類の異なる問題に対して単一のレシピを強制するのではなく、各特定の質問に対してアプローチをカスタマイズすることで、全く新しい技術を発明することなく、より良い結果が得られるかどうかを検証することを目指した。

チームは、異なるコンピュータモデルの性能をベンチマークするために使用される大規模な公開データコレクションである「Therapeutics Data Commons」内で作業を行った。彼らは、薬が血液中をどのように移動するかから、肝臓に損傷を与えるかどうかに至るまで、22の特定のエンドポイント（指標）に焦点を当てた。ゼロから新しい複雑なニューラルネットワークを構築するのではなく、彼らは勾配ブースティング決定木モデルと呼ばれる、実証済みで信頼できるエンジンを採用し、それに柔軟な選択プロセスを組み合わせた。彼らは、分子を記述するためのさまざまな方法を含む「ツールボックス」を集めた。このツールボックスには、原子の配置をマッピングする標準的な化学フィンガープリント、分子の形状の三次元的な測定値、そして複雑な構造パターンを捉える高度なコンピュータ生成エンベディング（埋め込み）が含まれていた。また、メインのモデルと混合できる、二次的でより単純なニューラルネットワークも含まれていた。

彼らの作業の核心は、バイアスを避けるために設計された厳格な選択プロトコルであった。多くの研究では、最終的なテスト結果を見てからモデルを微調整し、数字を良く見せようとすることがあるが、これはバイアスを生じさせる。これを防ぐため、チームはデータを慎重に分割した。彼らは、22の質問それぞれに対してどのツールを保持するかを決定するために、内部検証セットと呼ばれる特定のデータ部分を使用した。もし新しい分子記述の組み合わせやモデルの設定のわずかな調整が、この内部セットのスコアを向上させたならば、それを採用した。もし向上させなかったのであれば、以前のバージョンを維持した。決定的なのは、彼らがすべての決定が確定するまで、最終的な隠されたテストデータには決して目を通さなかったことである。これにより、彼らが見た改善が、単なるラッキーな推測ではなく、本物であることを保証した。

結果は、カスタマイズが有効であることを示した。彼らが、自分たちの22のユニークでテーラーメイドされたモデルを、公開されているリーダーボードの固定されたスナップショットと比較したところ、彼らのアプローチは、ランク付け可能な21の質問のうち7つにおいて、既存の最高スコアに匹敵するか、それを上回った。3つの質問については、彼らのスコアは過去のどの記録よりも厳密に優れたものであった。例えば、薬が肝ミクロソームによってどれほど速くクリアされるか、および血漿タンパク質にどれほど強く結合するかという予測を彼らは改善した。この研究は、あらゆるものに機能する単一の「最良の」特徴セットは存在しないことを明らかにした。ある質問では、三次元的な形状の記述を加えることが助けとなったが、別の質問では、それが状況を悪化させた。ある質問では、特定の種類のグラフベースのコンピュータエンベディングが不可欠であったが、他の質問では、それは完全に無視された。すべてのモデルに残った唯一の特徴は、標準的な化学フィンガープリントのコアブロックであったが、それ以外のすべては、そのタスクに合わせて特別に選ばれたものであった。

興味深いことに、この研究はデータの限界についても浮き彫りにした。性能が最も高かったモデルは、一般的に、研究者が多くの学習例を持っているものであった。モデルの順位が低かった質問では、データセットが非常に小さく、1,000例未満であることが多かった。これは、学習するためのデータが非常に少ない場合、たとえスマートなツールの選択を行ったとしても、より良い答えを簡単に見つけることはできないことを示唆している。研究者たちはまた、薬の親油性に関する特定のタスクにおいては、メッセージパッシングネットワークと呼ばれる異なるタイプのモデルが彼らの決定木ベースのアプローチを上回ったことも指摘しており、あらゆる仕事に対して優れた単一のアルゴリズムというものは存在しないことを証明した。

これらの知見は、この分野に対して実用的な進むべき道を示している。研究者たちは、競争力のあるパフォーマンスを得るためには、新しい未検証のアーキテクチャを発明したり、単一の特徴セットをすべての問題に強制したりする必要はないことを実証した。既存の公開されたツールを、特定の生物学的質問に対して適切な組み合わせで選択するだけで、トップレベルの結果を達成できたのである。このアプローチは、各生物学的エンドポイントの独特な性質を尊重している。将来、薬の挙動を予測する最も効果的な方法は、より大きく複雑なモデルを構築することではなく、特定の質問に答えるためにどの特定のツールを使用するかについて、より思慮深くあることかもしれない。この研究は、成功のために一律のレシピは必要ではなく、厳格な検証に基づいたテーラーメイドのアプローチこそが、創薬を進展させるための強力でアクセシブルな代替手段となる、と結論づけている。