Acute Cardiovascular Effects of Psilocybin: A Pooled Analysis of 14 Studies with Safety Recommendations

Un'analisi aggregata di 536 sessioni con psilocibina condotte in 14 studi rivela che la sostanza provoca solo modesti e transitori aumenti della pressione arteriosa, paragonabili a quelli di un esercizio fisico moderato, suggerendo che i criteri di esclusione cardiovascolare attuali siano eccessivamente conservativi e debbano essere ampliati per includere individui con pressione arteriosa basale inferiore a 160/100 mmHg.

L'essenziale

Immagina il corpo umano come un motore di automobile. Per anni, i medici sono stati molto cauti nel permettere a chiunque avesse un motore leggermente "caldo" (pressione arteriosa alta) di guidare un nuovo e potente veicolo chiamato psilocibina. La regola era severa: se la temperatura del motore superava un certo livello (140/90 mmHg), non eri autorizzato a salire in auto, anche se eri altrimenti in buona salute. Questa regola era stata stabilita basandosi su un'ipotesi del tipo "meglio prevenire che curare", non su dati reali derivanti dalla guida di tale veicolo.

Questo nuovo studio è come un enorme registro di prove su strada. I ricercatori della Johns Hopkins hanno raccolto dati da 536 prove su strada (sessioni di psilocibina) che hanno coinvolto 368 guidatori diversi nel corso di molti anni. Volevano vedere esattamente cosa succede al motore quando premi l'acceleratore con questo specifico veicolo.

Ecco cosa hanno scoperto, tradotto in termini di uso quotidiano:

1. Il motore sale di giri, ma non fuori controllo

Quando i guidatori assumevano la psilocibina, la loro pressione arteriosa (temperatura del motore) aumentava. Pensatelo come premere il pedale dell'acceleratore.

• Il picco: Il motore saliva di giri di più circa 90 minuti dopo l'inizio.
• L'entità: L'aumento medio era di circa 22 punti. Gli autori lo paragonano allo sforzo di un esercizio moderato (come una camminata veloce o salire una rampa di scale) o persino al rapporto sessuale. È un picco temporaneo, non un treno fuori controllo.
• Il raffreddamento: Proprio come dopo un allenamento, il motore si raffreddava da solo. Entro 5 ore (300 minuti), la pressione arteriosa tornava quasi alla normalità.

2. Il mito del "surriscaldamento"

La sorpresa più grande riguardava i guidatori che partivano con un motore più caldo (pressione arteriosa basale più alta).

• La vecchia paura: I medici temevano che, se si partiva con la pressione alta, la psilocibina l'avrebbe fatta schizzare pericolosamente verso l'alto.
• La realtà: È stato il contrario. I guidatori che partivano con una pressione più alta hanno effettivamente registrato picchi più piccoli. È come se il loro motore avesse un "tetto" o un regolatore che impediva di salire di giri oltre un certo limite. Le persone con i motori più "freddi" hanno effettivamente visto i salti relativi più grandi.

3. Quanto spesso le cose diventavano pericolose?

I ricercatori hanno cercato i "semafori rossi" (pressione arteriosa estremamente alta).

• Picchi alti: Solo il 6% delle sessioni ha visto la pressione sistolica (il numero superiore) superare 170. Anche in quel caso, è durato in media solo 8-10 minuti.
• Picchi estremi: Solo 2 sessioni su 536 hanno raggiunto la zona di pericolo "grave" (oltre 180/120).
• Farmaci necessari: In tutta la storia di queste 536 prove, i medici hanno dovuto somministrare una pillola per abbassare la pressione arteriosa solo una volta (0,2% dei casi). Nessuno ha avuto un infarto, un ictus o altri problemi gravi a causa della pressione arteriosa.

4. La frequenza cardiaca

Anche la frequenza cardiaca (i giri al minuto) aumentava, ma era ancora più lieve rispetto alla pressione arteriosa. Ha raggiunto il picco più tardi, intorno alla 3ª ora, e si è mantenuta gestibile. Lo studio non ha trovato motivi per escludere chiunque solo perché il cuore batte un po' più velocemente prima di iniziare.

La nuova raccomandazione

Sulla base di questi dati, gli autori suggeriscono di aggiornare le regole della "patente di guida" per questa terapia:

• La vecchia regola: Devi avere la pressione arteriosa sotto 140/90 per partecipare.
• La nuova proposta: Puoi partecipare se la tua pressione arteriosa è sotto 160/100.
  • Se stai già assumendo farmaci per la pressione e questa è stabile, puoi partecipare.
  • I medici possono usare il proprio giudizio per permettere a persone con letture leggermente più elevate (fino a 170/105) il giorno della sessione, a condizione che non abbiano gravi malattie cardiache.
  • La zona "No-Go": Le persone con malattie cardiache conclamate (come infarti pregressi o insufficienza cardiaca) dovrebbero ancora essere escluse, proprio come accadrebbe per molte altre terapie mediche.

Perché questo è importante

Gli autori sottolineano che le vecchie regole severe stavano accidentalmente escludendo molte persone che potrebbero beneficiare di questa terapia. Le persone con depressione, dipendenze o PTSD spesso hanno anche la pressione arteriosa alta. Mantenendo la soglia a 140/90, lo studio suggerisce che escludevamo ingiustamente un grande gruppo di persone che, secondo questi dati, sarebbero state perfettamente al sicuro da trattare.

In sintesi: La psilocibina agisce come un allenamento temporaneo e moderato per il cuore e i vasi sanguigni. Non rompe il motore, anche se il motore era già un po' caldo. I dati suggeriscono che possiamo ampliare con sicurezza la porta per far entrare più persone, purché continuiamo a monitorarle per le prime 6 ore.

Sommario tecnico

1. Enunciato del Problema

La psilocibina è sempre più utilizzata come agente terapeutico per condizioni psichiatriche (ad esempio, depressione, PTSD, disturbi da uso di sostanze). Tuttavia, gli studi clinici e le pratiche terapeutiche emergenti impiegano attualmente criteri di esclusione cardiovascolare eccessivamente conservativi, tipicamente escludendo le persone con pressione arteriosa (PA) a riposo $\ge$ 140/90 mmHg. Questi criteri sono stati stabiliti senza dati empirici robusti specifici per la somministrazione di psilocibina. Di conseguenza, una significativa popolazione di pazienti—in particolare quelli con ipertensione che spesso soffrono delle stesse condizioni trattate dalla psilocibina—è esclusa ingiustificatamente, sollevando preoccupazioni riguardo all'equità, all'accesso e alla generalizzabilità dei risultati degli studi. Vi è un bisogno critico di caratterizzare gli effetti emodinamici acuti delle dosi terapeutiche di psilocibina per stabilire protocolli di sicurezza basati su evidenze.

2. Metodologia

• Disegno dello Studio: Un'analisi retrospettiva pooled di dati sulla sicurezza cardiovascolare provenienti da 14 studi clinici condotti presso la Johns Hopkins University School of Medicine tra il 1999 e l'attuale.
• Dataset:
  • Partecipanti: 368 adulti (età media 44,8 anni; 55,6% femmine; 89,1% bianchi).
  • Sessioni: 536 sessioni di somministrazione di psilocibina.
  • Dosaggio: Dosi orali di psilocibina comprese tra 20 mg e 47,4 mg (range terapeutico).
  • Indicazioni: Includevano disturbo depressivo maggiore, distress correlato al cancro, PTSD, DOC, anoressia nervosa, distress correlato all'Alzheimer, malattia di Lyme e studi su volontari sani.
• Raccolta Dati:
  • PA (sistolica/diastolica) e frequenza cardiaca (FC) sono state misurate al basale e ogni ora (o più frequentemente se elevate) fino a 360 minuti post-somministrazione.
  • Esiti: PA/FC di picco, variazione rispetto al basale, proporzione di sessioni che superavano specifiche soglie (ad esempio, PAS >170, >180, >200 mmHg) e durata delle escursioni.
• Analisi Statistica:
  • Utilizzo di smoothing locale dei grafici di dispersione (LOESS) per la visualizzazione dell'andamento temporale.
  • Mediana e Intervallo Interquartile (IQR) riportati per i valori di picco a causa di distribuzioni asimmetriche a destra.
  • Regressione lineare e modelli a effetti misti hanno analizzato le relazioni tra parametri basali (PA, età, peso) e risposte emodinamiche di picco.

3. Risultati Chiave

• Profilo Emodinamico:
  • La psilocibina induce elevazioni modeste e transitorie di PA e FC.
  • Tempistica del Picco: La PA sistolica (PAS) ha raggiunto il picco a ~90 minuti post-dose; la frequenza cardiaca ha raggiunto il picco più tardi, a ~180 minuti.
  • Recupero: La PA è tornata a livelli vicini al basale entro 300 minuti (5 ore).
• Entità della Variazione:
  • PAS di Picco Mediana: 145 mmHg (IQR 134–156), rappresentante un aumento mediano di 22 mmHg rispetto al basale.
  • FC di Picco Mediana: 85 bpm (aumento mediano di 14 bpm).
  • Confronto: L'entità dell'elevazione della PA è paragonabile a esercizio moderato o attività sessuale.
• Escursioni oltre le Soglie (Eventi di Sicurezza):
  • PAS >170 mmHg: Si è verificata nel 6,0% delle sessioni (durata mediana 8,5 min).
  • PAS >180 mmHg: Si è verificata nel 3,2% delle sessioni (durata mediana 10 min).
  • Ipertensione Grave (PAS >180/PAD >120): Si è verificata in sole 2 sessioni (0,4%).
  • Intervento: Farmaci antiipertensivi sono stati somministrati in sole 1 sessione (0,2%). Non sono stati riportati eventi avversi cardiovascolari.
• Correlazioni Basali (Effetto Tetto):
  • Contrariamente all'ipotesi che una PA basale elevata porti a risposte esagerate, è stato osservato un effetto tetto.
  • Una PA basale più alta era associata a incrementi di picco minori (ad esempio, per ogni 10 mmHg in più di PAS basale, l'aumento di picco era di 2,0 mmHg inferiore).
  • I partecipanti con PA basale $\ge$ 140/90 mmHg hanno mostrato aumenti relativi minori rispetto ai partecipanti normotesi.
• Fattori Demografici:
  • Età: Un'età più avanzata era indipendentemente associata a maggiori aumenti di PA di picco (~4 mmHg in più di aumento di PAS per decennio).
  • Peso: Un peso corporeo più elevato era associato a modesti aumenti maggiori di PAS.
  • Sesso: Nessuna associazione significativa con la risposta della PA.

4. Contributi Chiave

• Revisione dell'Idoneità Basata su Evidenze: Lo studio fornisce la prima base empirica robusta per mettere in discussione il criterio di esclusione standard di PA $\ge$ 140/90 mmHg.
• Linee Guida sulla Sicurezza Proposte:
  • Idoneità: Si raccomanda di ampliare l'idoneità a una PA a riposo <160/100 mmHg.
  • Flessibilità del Giorno di Somministrazione: Consentire la somministrazione con PAS basale 160–170 mmHg o PAD 100–105 mmHg a discrezione del medico; sconsigliare la somministrazione se PAS >170 o PAD >105 mmHg.
  • Farmaci: Consentire a individui in regimi antiipertensivi stabili (se non vi è storia di emergenza ipertensiva o malattia cardiovascolare maggiore).
  • Frequenza Cardiaca: Si raccomanda contro l'esclusione dei partecipanti basata esclusivamente su elevazioni della frequenza cardiaca.
• Protocollo di Monitoraggio: Suggerisce un programma di monitoraggio snellito (Basale, 1,5h, 3h, 6h) piuttosto che un monitoraggio orario continuo, riservando una frequenza aumentata per elevazioni sostenute ($\ge$180/110 mmHg).

5. Significato

• Impatto Clinico: Questi risultati suggeriscono che i criteri di esclusione attuali non sono supportati da dati di sicurezza e limitano ingiustificatamente l'accesso alla terapia con psilocibina per popolazioni con alti tassi di comorbidità (ad esempio, ipertensione, depressione, disturbi da uso di sostanze).
• Equità: Il rilassamento dei criteri affronta questioni di equità sanitaria, poiché l'ipertensione colpisce in modo sproporzionato gli adulti neri e i gruppi socioeconomici più bassi, che sono spesso esclusi dagli studi clinici.
• Stratificazione del Rischio: I dati indicano che la psilocibina è sicura per individui con ipertensione lieve-moderata, a condizione che non abbiano malattie cardiovascolari conclamate (ad esempio, pregresso infarto miocardico, insufficienza cardiaca).
• Ricerca Futura: Gli autori chiedono studi prospettici che arruolino partecipanti con PA basale compresa tra 140/90 e 160/100 mmHg per validare ulteriormente queste raccomandazioni sulla sicurezza.

Conclusione: La psilocibina produce cambiamenti emodinamici prevedibili e transitori paragonabili a uno stress fisico moderato. Lo studio conclude che la soglia attuale di esclusione di 140/90 mmHg è ingiustificata e raccomanda di alzare il limite a 160/100 mmHg per ampliare l'accesso terapeutico mantenendo la sicurezza attraverso un monitoraggio mirato e l'esclusione di coloro che presentano malattie cardiovascolari conclamate.