Acute Cardiovascular Effects of Psilocybin: A Pooled Analysis of 14 Studies with Safety Recommendations

Uma análise agrupada de 536 sessões de psilocibina em 14 estudos revela que a droga causa apenas elevações modestas e transitórias da pressão arterial, comparáveis ao exercício moderado, sugerindo que os atuais critérios de exclusão cardiovascular são excessivamente conservadores e deveriam ser ampliados para incluir indivíduos com pressão arterial basal inferior a 160/100 mmHg.

O essencial

Imagine o corpo humano como um motor de carro. Por anos, os médicos foram muito cautelosos em permitir que qualquer pessoa com um motor ligeiramente "quente" (pressão arterial elevada) dirigisse um veículo novo e poderoso chamado psilocibina. A regra era estrita: se a temperatura do seu motor estivesse acima de certo nível (140/90 mmHg), você não era autorizado a entrar no carro, mesmo que estivesse saudável em outros aspectos. Essa regra foi estabelecida com base numa suposição de "é melhor prevenir do que remediar", e não em dados reais de condução desse veículo.

Este novo estudo é como um enorme livro de registro de testes de condução. Pesquisadores da Johns Hopkins reuniram dados de 536 testes de condução (sessões de psilocibina) envolvendo 368 condutores diferentes ao longo de muitos anos. Eles queriam ver exatamente o que acontece com o motor quando se pisa no acelerador com este veículo específico.

Eis o que descobriram, traduzido para termos do dia a dia:

1. O Motor Acelera, Mas Não Sai de Controle

Quando os condutores tomaram a psilocibina, a sua pressão arterial (temperatura do motor) realmente subiu. Pense nisso como pisar no acelerador.

• O Pico: O motor acelerou mais cerca de 90 minutos após o início.
• A Magnitude: O aumento médio foi de cerca de 22 pontos. Os autores comparam isso ao esforço de exercício moderado (como uma caminhada rápida ou subir um lance de escadas) ou mesmo fazer sexo. É um pico temporário, não um trem desgovernado.
• O Arrefecimento: Assim como após um treino, o motor arrefeceu por si só. Às 5 horas (300 minutos), a pressão arterial estava de volta ao quase normal.

2. O Mito do "Superaquecimento"

A maior surpresa foi sobre os condutores que começaram com um motor mais quente (pressão arterial basal mais elevada).

• O Antigo Medo: Os médicos temiam que, se você começasse com pressão arterial elevada, a psilocibina a fizesse disparar perigosamente.
• A Realidade: Foi o oposto. Condutores que começaram com pressão arterial mais elevada tiveram na verdade picos menores. É como se o seu motor tivesse um "teto" ou um limitador que o impedisse de acelerar ainda mais. As pessoas com os motores mais "frescos" tiveram na verdade os maiores saltos relativos.

3. Com Que Frequência As Coisas Ficaram Perigosas?

Os pesquisadores procuraram "luzes vermelhas" (pressão arterial extremamente elevada).

• Picos Elevados: Apenas 6% das sessões viram a pressão sistólica (o número de cima) subir acima de 170. Mesmo assim, durou apenas cerca de 8 a 10 minutos em média.
• Picos Extremos: Apenas 2 sessões das 536 atingiram a zona de perigo "severo" (acima de 180/120).
• Medicação Necessária: Em toda a história destas 536 conduções, os médicos tiveram de administrar uma pílula para baixar a pressão arterial apenas uma vez (0,2% das vezes). Ninguém teve um ataque cardíaco, AVC ou outro problema grave devido à pressão arterial.

4. A Frequência Cardíaca

A frequência cardíaca (as rotações por minuto) também aumentou, mas foi ainda mais suave do que a pressão arterial. Atingiu o pico mais tarde, por volta da marca de 3 horas, e manteve-se controlável. O estudo não encontrou razão para proibir qualquer pessoa apenas porque o seu coração bate um pouco mais rápido antes de começar.

A Nova Recomendação

Com base nestes dados, os autores estão a sugerir que atualizemos as regras da "carteira de condução" para esta terapia:

• A Regra Antiga: Você deve ter pressão arterial abaixo de 140/90 para participar.
• A Nova Proposta: Você pode participar se a sua pressão arterial estiver abaixo de 160/100.
  • Se já estiver a tomar medicação para pressão arterial e esta estiver estável, você pode participar.
  • Os médicos podem usar o seu julgamento para permitir pessoas com leituras ligeiramente mais altas (até 170/105) no dia da sessão, desde que não tenham doença cardíaca grave.
  • A Zona de "Não Avance": Pessoas com doença cardíaca estabelecida (como ataques cardíacos passados ou insuficiência cardíaca) ainda devem ser excluídas, tal como seriam para muitos outros tratamentos médicos.

Por Que Isto Importa

Os autores apontam que as regras antigas e estritas estavam, sem querer, a bloquear muitas pessoas que poderiam beneficiar desta terapia. Pessoas com depressão, dependência ou TEPT muitas vezes também têm pressão arterial elevada. Ao manter a barra em 140/90, o estudo sugere que estávamos a excluir injustamente um grande grupo de pessoas que, segundo estes dados, teriam sido perfeitamente seguras para tratar.

Em resumo: A psilocibina age como um exercício temporário e moderado para o seu coração e vasos sanguíneos. Não quebra o motor, mesmo que o motor já estivesse a funcionar um pouco quente. Os dados sugerem que podemos ampliar com segurança a porta para deixar mais pessoas entrar, desde que continuemos a monitorizá-las durante essas primeiras 6 horas.

Resumo técnico

1. Declaração do Problema

A psilocibina é cada vez mais utilizada como agente terapêutico para condições psiquiátricas (por exemplo, depressão, TEPT, transtornos por uso de substâncias). No entanto, os ensaios clínicos e as práticas terapêuticas emergentes atualmente empregam critérios de exclusão cardiovascular excessivamente conservadores, tipicamente barrando indivíduos com pressão arterial (PA) em repouso $\ge$ 140/90 mmHg. Esses critérios foram estabelecidos sem dados empíricos robustos específicos para a administração de psilocibina. Consequentemente, uma população significativa de pacientes — particularmente aqueles com hipertensão, que frequentemente sofrem das próprias condições que a psilocibina trata — é desnecessariamente excluída, levantando preocupações quanto à equidade, acesso e generalizabilidade dos resultados dos ensaios. Há uma necessidade crítica de caracterizar os efeitos hemodinâmicos agudos de doses terapêuticas de psilocibina para estabelecer protocolos de segurança baseados em evidências.

2. Metodologia

• Desenho do Estudo: Uma análise retrospectiva agrupada de dados de segurança cardiovascular de 14 estudos clínicos conduzidos na Escola de Medicina da Universidade Johns Hopkins entre 1999 e o presente.
• Conjunto de Dados:
  • Participantes: 368 adultos (idade média de 44,8 anos; 55,6% femininos; 89,1% brancos).
  • Sessões: 536 sessões de administração de psilocibina.
  • Dosagem: Doses orais de psilocibina variando de 20 mg a 47,4 mg (faixa terapêutica).
  • Indicações: Incluíram transtorno depressivo maior, angústia relacionada ao câncer, TEPT, TOC, anorexia nervosa, angústia relacionada à doença de Alzheimer, doença de Lyme e estudos com voluntários saudáveis.
• Coleta de Dados:
  • PA (sistólica/diastólica) e frequência cardíaca (FC) foram medidas no baseline e a cada hora (ou com mais frequência se elevadas) até 360 minutos após a administração.
  • Desfechos: Pico de PA/FC, mudança em relação ao baseline, proporção de sessões excedendo limites específicos (por exemplo, PAS >170, >180, >200 mmHg) e duração das excursões.
• Análise Estatística:
  • Utilizou-se alisamento de dispersão localmente estimado (LOESS) para visualização da evolução temporal.
  • Mediana e Intervalo Interquartil (IIQ) foram reportados para valores de pico devido a distribuições com assimetria positiva.
  • Regressão linear e modelos de efeitos mistos analisaram relações entre parâmetros basais (PA, idade, peso) e respostas hemodinâmicas de pico.

3. Principais Resultados

• Perfil Hemodinâmico:
  • A psilocibina induz elevações modestas e transitórias na PA e na FC.
  • Momento do Pico: A pressão arterial sistólica (PAS) atingiu o pico em ~90 minutos após a dose; a frequência cardíaca atingiu o pico mais tarde, em ~180 minutos.
  • Recuperação: A PA retornou a níveis próximos do baseline em 300 minutos (5 horas).
• Magnitude da Mudança:
  • PAS de Pico Mediana: 145 mmHg (IIQ 134–156), representando um aumento mediano de 22 mmHg em relação ao baseline.
  • FC de Pico Mediana: 85 bpm (aumento mediano de 14 bpm).
  • Comparação: A magnitude da elevação da PA é comparável a exercício moderado ou atividade sexual.
• Excursões de Limite (Eventos de Segurança):
  • PAS >170 mmHg: Ocorreu em 6,0% das sessões (duração mediana de 8,5 min).
  • PAS >180 mmHg: Ocorreu em 3,2% das sessões (duração mediana de 10 min).
  • Hipertensão Grave (PAS >180/PAD >120): Ocorreu em apenas 2 sessões (0,4%).
  • Intervenção: Medicamento anti-hipertensivo foi administrado em apenas 1 sessão (0,2%). Nenhuma sequela cardiovascular adversa foi relatada.
• Correlações Basais (Efeito Teto):
  • Contrariando a hipótese de que PA basal alta leva a respostas exageradas, observou-se um efeito teto.
  • PA basal mais alta foi associada a aumentos de pico menores (por exemplo, para cada 10 mmHg de PAS basal mais alta, o aumento de pico foi 2,0 mmHg menor).
  • Participantes com PA basal $\ge$ 140/90 mmHg mostraram aumentos relativos menores do que participantes normotensos.
• Fatores Demográficos:
  • Idade: Idade mais avançada foi independentemente associada a maiores aumentos de pico de PA (~4 mmHg de aumento adicional de PAS por década).
  • Peso: Peso corporal mais alto foi associado a aumentos moderadamente maiores de PAS.
  • Sexo: Nenhuma associação significativa com a resposta de PA.

4. Principais Contribuições

• Revisão Baseada em Evidências da Elegibilidade: O estudo fornece a primeira base empírica robusta para desafiar o critério de exclusão padrão de PA $\ge$ 140/90 mmHg.
• Diretrizes de Segurança Propostas:
  • Elegibilidade: Recomenda-se ampliar a elegibilidade para PA em repouso <160/100 mmHg.
  • Flexibilidade no Dia da Dosagem: Permitir a administração com PAS basal de 160–170 mmHg ou PAD de 100–105 mmHg a critério do médico; recomenda-se contra a administração se PAS >170 ou PAD >105 mmHg.
  • Medicação: Permitir indivíduos em regimes anti-hipertensivos estáveis (se não houver histórico de emergência hipertensiva ou doença cardiovascular major).
  • Frequência Cardíaca: Recomenda-se contra excluir participantes baseando-se apenas em elevações da frequência cardíaca.
• Protocolo de Monitoramento: Sugere um cronograma de monitoramento simplificado (Baseline, 1,5h, 3h, 6h) em vez de monitoramento contínuo horário, reservando frequência aumentada para elevações sustentadas ($\ge$180/110 mmHg).

5. Significância

• Impacto Clínico: Estes achados sugerem que os critérios de exclusão atuais não são apoiados por dados de segurança e restringem desnecessariamente o acesso à terapia com psilocibina para populações com altas taxas de comorbidade (por exemplo, hipertensão, depressão, transtornos por uso de substâncias).
• Equidade: O relaxamento dos critérios aborda questões de equidade em saúde, pois a hipertensão afeta desproporcionalmente adultos negros e grupos de nível socioeconômico mais baixo, que são frequentemente excluídos dos ensaios.
• Estratificação de Risco: Os dados indicam que a psilocibina é segura para indivíduos com hipertensão leve a moderada, desde que não apresentem doença cardiovascular estabelecida (por exemplo, IAM prévio, insuficiência cardíaca).
• Pesquisa Futura: Os autores convocam ensaios prospectivos recrutando participantes com PA basal entre 140/90 e 160/100 mmHg para validar ainda mais essas recomendações de segurança.

Conclusão: A psilocibina produz alterações hemodinâmicas previsíveis e transitórias comparáveis ao estresse físico moderado. O estudo conclui que o limiar de exclusão atual de 140/90 mmHg é injustificado e recomenda elevar o limite para 160/100 mmHg para expandir o acesso terapêutico, mantendo a segurança por meio de monitoramento direcionado e exclusão daqueles com doença cardiovascular estabelecida.