The effect of supraphysiological estradiol levels in ovarian stimulation cycles on the birthweight of neonates conceived through subsequent frozen-thawed cycles is modified by endometrial preparation protocols

Sintesi Tecnica: L'effetto dei livelli suprafisiologici di estradiolo sul peso alla nascita neonatale nei cicli congelati-scongelati

Problematica
È ben documentato che i livelli suprafisiologici di estradiolo (E2), derivanti dalla stimolazione ovarica nelle Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita (PMA), causano esiti neonatali avversi, come il basso peso alla nascita (LBW) e il piccolo per l'età gestazionale (SGA), in particolare dopo i trasferimenti di embrioni freschi. Sebbene i cicli di Trasferimento di Embrioni Congelati-Scongelati (FET) siano spesso impiegati per mitigare l'ambiente endometriale avverso dei cicli freschi, gli ovociti stessi rimangono esposti ad alti livelli di E2 durante la stimolazione. La letteratura precedente presenta prove contrastanti riguardo al fatto che tale esposizione pregressa a E2 influenzi negativamente il peso alla nascita nei successivi cicli FET. Gli autori ipotizzano che questa eterogeneità derivi da variabili confondenti non tenute in considerazione, specificamente il tipo di protocollo di preparazione endometriale utilizzato nel ciclo FET. Lo studio mira a determinare come la Terapia di Sostituzione Ormonale (HRT) rispetto ai protocolli di Ciclo Naturale (NC) modifichi la relazione tra i livelli di picco di E2 durante la stimolazione ovarica e il peso alla nascita di neonati singoli.

Metodologia
Questo studio di coorte retrospettivo è stato condotto presso il Centro di Medicina della Riproduzione dell'Ospedale Affiliato Chenggong dell'Università di Xiamen, analizzando i dati dal 2013 al 2022.

• Popolazione: Lo studio ha incluso 6.468 nati vivi singoli derivanti da cicli FET utilizzando la preparazione endometriale tramite HRT o NC. Pazienti con Sindrome dell'Ovaio Policistico (PCOS) e quelle in cicli di stimolazione sono state escluse per ridurre il bias di selezione.
• Raccolta Dati: Gli esiti neonatali, inclusi il peso assoluto alla nascita, lo Z-score del peso alla nascita, il grande per l'età gestazionale (LGA), il piccolo per l'età gestazionale (SGA) e l'alto peso alla nascita (HBW), sono stati raccolti tramite sondaggio telefonico.
• Analisi Statistica:
  • Propensity Score Matching (PSM): Utilizzato per bilanciare le caratteristiche basali (età, parità, BMI, ormoni basali) tra i gruppi HRT e NC, portando a una coorte appaiata di 6.262 nati singoli (3.131 per gruppo).
  • Modelli Additivi Generalizzati (GAM): Impiegati utilizzando il pacchetto R mgcv per valutare la relazione dose-risposta non lineare tra i livelli di picco di E2 (trasformati in scala logaritmica) e gli Z-score del peso alla nascita.
  • Analisi di Interazione: Il pacchetto tidymv è stato utilizzato per confrontare le curve di smoothing e calcolare la differenza tra spline per identificare gli effetti di interazione tra i livelli di E2 e i protocolli endometriali.
  • Modelli Lineari Generalizzati (GLM): Utilizzati per stimare le dimensioni dell'effetto all'interno di specifici intervalli di E2 identificati dall'analisi GAM.

Risultati Chiave
L'analisi ha rivelato un'interazione significativa tra il protocollo di preparazione endometriale e i livelli di picco di E2, alterando fondamentalmente la relazione osservata con il peso alla nascita neonatale:

1. Modelli Dose-Risposta Divergenti:

   • Ciclo Naturale (NC): È stata osservata un'associazione negativa lineare tra i livelli di picco di E2 e gli Z-score del peso alla nascita. All'aumentare dei livelli di E2, gli Z-score del peso alla nascita diminuivano.
   • Terapia di Sostituzione Ormonale (HRT): È stata osservata un'associazione a forma di U invertita. Gli Z-score del peso alla nascita inizialmente aumentavano con i livelli di E2 prima di declinare, con un punto di inflessione identificato a circa 1.096 pg/ml.

2. Effetti Soglia:

   • E2 Basso (<1.096 pg/ml): In questo intervallo, i cicli NC hanno prodotto Z-score del peso alla nascita significativamente più elevati rispetto ai cicli HRT.
   • E2 Alto (>1.096 pg/ml): In questo intervallo, i cicli HRT hanno prodotto Z-score del peso alla nascita significativamente più elevati rispetto ai cicli NC.
   • Incidenza LGA: Similmente, l'LGA era associato negativamente con l'E2 nei cicli NC, ma non mostrava alcuna associazione significativa nei cicli HRT.

3. Significatività dell'Interazione:
   L'analisi di interazione multivariata ha confermato che il protocollo di preparazione endometriale modifica significativamente l'impatto del picco di E2. Nello specifico, quando l'E2 superava i 1.096 pg/ml, la differenza negli Z-score del peso alla nascita tra i cicli HRT e NC aumentava di 0,39 (95% CI: 0,13–0,64, P=0,003).

Contributi Chiave

• Risoluzione delle Prove Contrastanti: Lo studio fornisce una spiegazione meccanicistica alle precedenti conclusioni contraddittorie riguardanti l'esposizione a E2 e il peso alla nascita. Dimostra che l'effetto dell'esposizione a E2 suprafisiologico non è uniforme ma dipende dall'ambiente endometriale creato durante il ciclo FET.
• Identificazione dei Punti di Inflessione: Utilizzando i GAM anziché il raggruppamento categorico, lo studio ha identificato una specifica soglia di E2 (1.096 pg/ml) in cui il vantaggio clinico si sposta tra i protocolli NC e HRT.
• Stratificazione del Rischio Specifico per Protocollo: I risultati suggeriscono che le "scarse risponditrici" (E2 basso) possono sperimentare esiti subottimali con l'HRT, mentre le "alte risponditrici" (E2 alto) possono beneficiare del protocollo HRT grazie alla sua capacità di mitigare gli effetti negativi dell'alta esposizione a E2.

Significato e Rivendicazioni
L'articolo sostiene che l'impatto dei livelli di E2 suprafisiologici sul peso alla nascita neonatale nei successivi cicli FET è significativamente modificato dalla scelta del protocollo di preparazione endometriale. Gli autori concludono che:

• Il protocollo HRT sembra mitigare gli effetti avversi dell'esposizione ad alti livelli di E2 osservata nella stimolazione ovarica, potenzialmente mascherando la correlazione negativa vista nei cicli NC.
• Al contrario, per le pazienti con livelli di E2 più bassi, il protocollo NC produce esiti neonatali migliori (Z-score del peso alla nascita più elevati) rispetto all'HRT.
• Di conseguenza, la selezione di un protocollo di preparazione endometriale dovrebbe essere individualizzata in base alla risposta ovarica della paziente (livelli di E2) per ottimizzare sia il successo della gravidanza che gli esiti di salute neonatale.

Gli autori riconoscono i limiti, tra cui la natura retrospettiva dello studio, il design monocentrico e la mancanza di un follow-up metabolico a lungo termine o di dati molecolari dettagliati sul tessuto placentare. Essi sottolineano che, sebbene lo studio identifichi queste associazioni, è necessaria ulteriore ricerca prospettica multicentrica per verificare i risultati ed esplorare i meccanismi epigenetici sottostanti.