The effect of supraphysiological estradiol levels in ovarian stimulation cycles on the birthweight of neonates conceived through subsequent frozen-thawed cycles is modified by endometrial preparation protocols

기술 요약: 동결-해동 주기에서 초생리적 에스트라디올 수치가 신생아 출생 체중에 미치는 영향

문제 제로 (Problem Statement)
보조 생식 기술(ART) 중 난소 자극으로 인해 발생하는 초생리적 에스트라디올(E2) 수치가 저체중 출생(LBW) 및 부당 성장(SGA)과 같은 부정적인 신생아 결과의 원인이 된다는 점은 잘 알려져 있으며, 이는 특히 신선 배아 이식 시 두드러집니다. 동결-해동 배아 이식(FET) 주기는 신선 주기의 부정적인 자궁내막 환경을 완화하기 위해 자주 사용되지만, 난자 자체는 자극 과정 중 높은 E2 수치에 여전히 노출됩니다. 기존 문헌은 이러한 이전의 E2 노출이 후속 FET 주기에서의 출생 체중에 부정적인 영향을 미치는지에 대해 상충되는 증거를 제시해 왔습니다. 저자들은 이러한 이질성이 고려되지 않은 혼란 변수, 구체적으로 FET 주기 동안 사용된 자궁내막 준비 프로토콜의 유형에서 기인한다고 가설을 세웠습니다. 본 연구의 목적은 호르몬 보충 요법(HRT) 대 자연 주기(NC) 프로토콜이 정점 E2 수치와 단일 태아 신생아의 출생 체중 사이의 관계를 어떻게 수정하는지 결정하는 것입니다.

연구 방법 (Methodology)
본 회고적 코호트 연구는 2013년부터 2022년까지의 데이터를 분석하여 Xiamen University Affiliated Chenggong Hospital의 생식 의학 센터에서 수행되었습니다.

• 대상: HRT 또는 NC 자궁내막 준비를 사용한 FET 주기의 단일 출생아 6,468명을 대상으로 하였습니다. 선택 편향을 줄이기 위해 다낭성 난소 증후군(PCOS) 환자와 자극 주기 환자는 제외되었습니다.
• 데이터 수집: 전화 설문 조사를 통해 절대 출생 체중, 출생 체중 Z-점수(Z-scores), 부당 성장(LGA), 부당 성장(SGA), 고체중(HBW)을 포함한 신생아 결과를 수집하였습니다.
• 통계 분석:
  • 성향 점수 매칭(PSM): HRT 그룹과 NC 그룹 간의 기초 특성(연령, 출산력, BMI, 기저 호르몬)을 균형 있게 맞추기 위해 사용되었으며, 그 결과 6,262명(각 그룹당 3,131명)의 매칭된 단일 출생아 코호트를 도출하였습니다.
  • 일반 가법 모델(GAM): 로그 변환된 정점 E2 수치와 출생 체중 Z-점수 사이의 비선형 용량-반응 관계를 평가하기 위해 R 패키지 mgcv를 사용하여 적용되었습니다.
  • 상호작용 분석: 매끄러운 곡선(smooth curves)을 비교하고 spline 차이를 계산하여 E2 수치와 자궁내막 프로토콜 간의 상호작용 효과를 식별하기 위해 tidymv 패키지를 사용하였습니다.
  • 일반화 선형 모델(GLM): GAM 분석을 통해 식별된 특정 E2 구간 내에서 효과 크기를 추정하는 데 사용되었습니다.

주요 결과 (Key Results)
분석 결과, 자궁내막 준비 프로토콜과 정점 E2 수치 사이에 유의미한 상호작용이 발견되었으며, 이는 신생아 출생 체중과의 관계를 근본적으로 변화시켰습니다.

1. 상이한 용량-반응 패턴:

   • 자연 주기 (NC): 정점 E2 수치와 출생 체중 Z-점수 사이에 선형적인 음의 상관관계가 관찰되었습니다. 즉, E2 수치가 증가함에 따라 출생 체중 Z-점수는 감소했습니다.
   • 호르몬 보충 요법 (HRT): 역 U자형 상관관계가 관찰되었습니다. 출생 체중 Z-점수는 E2 수치가 증가함에 따라 처음에는 상승하다가 이후 감소하였으며, 변곡점은 약 1,096 pg/ml에서 확인되었습니다.

2. 임계값 효과 (Threshold Effects):

   • 낮은 E2 (<1,096 pg/ml): 이 범위에서는 NC 주기가 HRT 주기보다 유의하게 높은 출생 체중 Z-점수를 나타냈습니다.
   • 높은 E2 (>1,096 pg/ml): 이 범위에서는 HRT 주기가 NC 주기보다 유의하게 높은 출생 체중 Z-점수를 나타냈습니다.
   • LGA 발생률: 마찬가지로, LGA는 NC 주기에서는 정점 E2와 음의 상관관계를 보였으나, HRT 주기에서는 유의한 상관관계를 보이지 않았습니다.

3. 상호작용 유의성:
   다변량 상호작용 분석을 통해 자궁내막 준비 프로토콜이 정점 E2의 영향을 유의하게 수정함을 확인했습니다. 구체적으로, 정점 E2가 1,096 pg/ml를 초과할 때, HRT와 NC 주기 간의 출생 체중 Z-점수 차이는 0.39만큼 증가했습니다 (95% CI: 0.13–0.64, P=0.003).

주요 기여 (Key Contributions)

• 상충되는 증거의 해결: 본 연구는 이전의 모순된 연구 결과들에 대한 기전적 설명을 제공합니다. 본 연구는 초생리적 E2 노출의 효과가 균일하지 않으며, FET 주기 동안 생성되는 자궁내막 환경에 따라 달라짐을 입증했습니다.
• 변곡점 식별: 범주형 그룹화를 사용하는 대신 GAM을 활용함으로써, 임상적 이점이 NC와 HRT 프로토콜 사이에서 전환되는 특정 E2 임계값(1,096 pg/ml)을 식별하였습니다.
• 프로토콜별 위험 계층화: 본 연구 결과는 "저반응군"(낮은 E2)이 HRT를 사용할 경우 최적스럽지 못한 결과를 경험할 수 있는 반면, "고반응군"(높은 E2)은 높은 E2 노출의 부정적 영향을 완화하는 HRT 프로토콜으로부터 이득을 얻을 수 있음을 시사합니다.

의의 및 주장 (Significance and Claims)
본 논문은 FET 주기에서의 초생리적 E2 수치가 신생아 출생 체중에 미치는 영향이 자궁내막 준비 프로토콜의 선택에 의해 유의하게 수정된다고 주장합니다. 저자들은 다음과 같이 결론지었습니다:

• HRT 프로토콜은 난소 자극 중에 관찰되는 높은 E2 노출의 부정적인 영향을 완화하는 것으로 보이며, 이는 NC 주기에서 나타나는 음의 상관관계를 가릴 수 있습니다.
• 반대로, 낮은 E2 수치를 가진 환자의 경우 NC 프로토콜이 더 나은 신생아 결과를 제공합니다.
• 따라서, 임신 성공과 신생아 건강 결과를 모두 최적화하기 위해서는 환자의 난소 반응(E2 수치)에 기반하여 자궁내막 준비 프로토콜을 개별화하여 선택해야 합니다.

저자들은 본 연구의 한계점으로 회고적 연구의 특성, 단일 센터 설계, 장기적인 대사적 추적 관찰 또는 태반 조직에 대한 상세한 분자적 데이터의 부재를 인정하였습니다. 또한, 본 연구가 이러한 연관성을 식별하였으나, 이러한 발견을 검증하고 근저에 있는 후성유전학적 기전을 탐구하기 위해서는 추가적인 다기관 전향적 연구가 필요함을 강조하였습니다.