The effect of supraphysiological estradiol levels in ovarian stimulation cycles on the birthweight of neonates conceived through subsequent frozen-thawed cycles is modified by endometrial preparation protocols

Resumen Técnico: El efecto de los niveles suprafisiológicos de estradiol en el peso al nacer neonatal en ciclos de congelación-descongelación

Planteamiento del problema
Se ha documentado ampliamente que los niveles suprafisiológicos de estradiol (E2), resultantes de la estimulación ovárica en la Tecnología de Reproducción Asistida (TRA), causan resultados neonatales adversos, como bajo peso al nacer (BPN) y pequeño para la edad gestacional (PEG), particularmente tras las transferencias de embriones en fresco. Aunque los ciclos de Transferencia de Embriones Congelados (TEC) se emplean a menudo para mitigar el entorno endometrial adverso de los ciclos en fresco, los ovocitos permanecen expuestos a niveles elevados de E2 durante la estimulación. La literatura previa presenta evidencia contradictoria sobre si esta exposición previa al E2 impacta negativamente en el peso al nacer en los ciclos de TEC subsiguientes. Los autores hipotetizan que esta heterogeneidad surge de variables de confusión no contabilizadas, específicamente el tipo de protocolo de preparación endometrial utilizado en el ciclo de TEC. El estudio tiene como objetivo determinar cómo los protocolos de Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH) frente a los de Ciclo Natural (CN) modifican la relación entre los niveles máximos de E2 durante la estimulación ovárica y el peso al nacer de neonatos únicos.

Metodología
Este estudio de cohorte retrospectivo se llevó a cabo en el Centro de Medicina de la Reproducción del Hospital Afiliado Chenggong de la Universidad de Xiamen, analizando datos de 2013 a 2022.

• Población: El estudio incluyó 6,468 nacidos vivos únicos de ciclos de TEC utilizando preparación endometrial por TRH o CN. Se excluyeron pacientes con Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) y aquellas en ciclos de estimulación para reducir el sesgo de selección.
• Recolección de datos: Los resultados neonatales, incluyendo el peso absoluto al nacer, los Z-scores de peso al nacer, el grande para la edad gestacional (GEG) y el pequeño para la edad gestacional (PEG), se recolectaron mediante encuesta telefónica.
• Análisis estadístico:
  • Emparejamiento por Puntaje de Propensión (PSM): Se utilizó para equilibrar las características basales (edad, paridad, IMC, hormonas basales) entre los grupos de TRH y CN, resultando en una cohorte emparejada de 6,262 nacidos únicos (3,131 por grupo).
  • Modelos Aditivos Generalizados (GAM): Se emplearon utilizando el paquete mgcv de R para evaluar la relación dosis-respuesta no lineal entre los niveles máximos de E2 (transformados logarítmicamente) y los Z-scores de peso al nacer.
  • Análisis de Interacción: El paquete tidymv se utilizó para comparar las curvas suavizadas y calcular la diferencia de splines para identificar efectos de interacción entre los niveles de E2 y los protocolos endometriales.
  • Modelos Lineales Generalizados (GLM): Se utilizaron para estimar los tamaños del efecto dentro de intervalos específicos de E2 identificados por el análisis GAM.

Resultados Clave
El análisis reveló una interacción significativa entre el protocolo de preparación endometrial y los niveles máximos de E2, alterando fundamentalmente la relación observada con el peso al nacer neonatal:

1. Patrones de dosis-respuesta divergentes:

   • Ciclo Natural (CN): Se observó una asociación negativa lineal entre los niveles máximos de E2 y los Z-scores de peso al nacer. A medida que los niveles de E2 aumentaban, los Z-scores de peso al nacer disminuían.
   • Terapia de Reemplazo Hormonal (TRH): Se observó una asociación en forma de U invertida. Los Z-scores de peso al nacer aumentaron inicialmente con los niveles de E2 antes de declinar, identificándose un punto de inflexión aproximadamente en 1,096 pg/ml.

2. Efectos de umbral:

   • E2 bajo (<1,096 pg/ml): En este rango, los ciclos de CN resultaron en Z-scores de peso al nacer significativamente más altos en comparación con los ciclos de TRH.
   • E2 alto (>1,096 pg/ml): En este rango, los ciclos de TRH resultaron en Z-scores de peso al nacer significativamente más altos en comparación con los ciclos de CN.
   • Incidencia de GEG: Del mismo modo, el GEG se asoció negativamente con el pico de E2 en los ciclos de CN, pero no mostró una asociación significativa en los ciclos de TRH.

3. Significancia de la interacción:
   El análisis de interacción multivariante confirmó que el protocolo de preparación endometrial modifica significativamente el impacto del E2 máximo. Específicamente, cuando el E2 máximo superó los 1,096 pg/ml, la diferencia en los Z-scores de peso al nacer entre los ciclos de TRH y CN aumentó en 0.39 (95% CI: 0.13–0.64, P=0.003).

Contribuciones Clave

• Resolución de evidencia contradictoria: El estudio proporciona una explicación mecánica para los hallazgos contradictorios previos respecto a la exposición al E2 y el peso al nacer. Demuestra que el efecto del E2 suprafisiológico no es uniforme, sino que depende del entorno endometrial creado durante el ciclo de TEC.
• Identificación de puntos de inflexión: Al utilizar GAM en lugar de agrupación categórica, el estudio identificó un umbral específico de E2 (1,096 pg/ml) donde la ventaja clínica cambia entre los protocolos de CN y TRH.
• Estratificación de riesgo específica por protocolo: Los hallazgos sugieren que las "pobres respondedoras" (E2 bajo) pueden experimentar resultados subóptimos con la TRH, mientras que las "altas respondedoras" (E2 alto) pueden beneficiarse de la capacidad del protocolo de TRH para mitigar los efectos negativos de la alta exposición al E2.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo sostiene que el impacto de los niveles suprafisiológicos de E2 sobre el peso al nacer neonatal en los ciclos de TEC subsiguientes es modificado significativamente por la elección del protocolo de preparación endometrial. Los autores concluyen que:

• El protocolo de TRH parece mitigar los efectos adversos de la alta exposición al E2 observada durante la estimulación ovárica, potencialmente enmascarando la correlación negativa vista en los ciclos de CN.
• Por el contrario, para pacientes con niveles de E2 más bajos, el protocolo de CN produce mejores resultados neonatales (mayores Z-scores de peso al nacer) en comparación con la TRH.
• En consecuencia, la selección de un protocolo de preparación endometrial debe individualizarse basándose en la respuesta ovárica de la paciente (niveles de E2) para optimizar tanto el éxito del embarazo como los resultados de salud neonatal.

Los autores reconocen limitaciones, incluyendo la naturaleza retrospectiva del estudio, el diseño de un solo centro y la falta de seguimiento metabólico a largo plazo o datos moleculares detallados del tejido placentario. Enfatizan que, si bien el estudio identifica estas asociaciones, se requiere más investigación prospectiva multicéntrica para verificar los hallazgos y explorar los mecanismos epigenéticos subyacentes.