The effect of supraphysiological estradiol levels in ovarian stimulation cycles on the birthweight of neonates conceived through subsequent frozen-thawed cycles is modified by endometrial preparation protocols

Resumo Técnico: O Efeito de Níveis Suprafisiológicos de Estradiol no Peso ao Nascer Neonatal em Ciclos de Descongelamento e Transferência (FET)

Definição do Problema
Os níveis suprafisiológicos de estradiol (E2) resultantes da estimulação ovariana na Tecnologia de Reprodução Assistida (TRA) são bem documentados como causadores de desfechos neonatais adversos, como baixo peso ao nascer (BPN) e pequeno para a idade gestacional (PIG), particularmente após transferências de embriões frescos. Embora os ciclos de Transferência de Embrião Congelado (FET) sejam frequentemente empregados para mitigar o ambiente endometrial adverso dos ciclos frescos, os próprios oócitos permanecem expostos a altos níveis de E2 durante a estimulação. A literatura anterior apresenta evidências conflitantes sobre se essa exposição prévia ao E2 impacta negativamente o peso ao nascer em ciclos subsequentes de FET. Os autores hipotetizam que essa heterogeneidade decorre de variáveis de confusão não contabilizadas, especificamente o tipo de protocolo de preparação endometrial utilizado no ciclo de FET. O estudo visa determinar como o protocolo de Terapia de Reposição Hormonal (TRH) versus o Ciclo Natural (CN) modifica a relação entre os níveis de pico de E2 durante a estimulação ovariana e o peso ao nascer de neonatos únicos.

Metodologia
Este estudo de coorte retrospectivo foi conduzido no Centro de Medicina Reprodutiva do Hospital Afiliado Chenggong da Universidade de Xiamen, analisando dados de 2013 a 2022.

• População: O estudo incluiu 6.468 nascimentos vivos de neonatos únicos em ciclos de FET utilizando preparação endometrial por TRH ou CN. Pacientes com Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) e aquelas em ciclos de estimulação foram excluídas para reduzir o viés de seleção.
• Coleta de Dados: Desfechos neonatais, incluindo peso absoluto ao nascer, escores Z de peso ao nascer, grande para a idade gestacional (GIG), pequeno para a idade gestacional (PIG) e alto peso ao nascer (HBW), foram coletados via pesquisa telefônica.
• Análise Estatística:
  • Pareamento por Escore de Propensão (PSM): Utilizado para equilibrar as características de base (idade, paridade, IMC, hormônios basais) entre os grupos TRH e CN, resultando em uma coorte pareada de 6.262 nascimentos únicos (3.131 por grupo).
  • Modelos Aditivos Generalizados (GAM): Empregados usando o pacote mgcv do R para avaliar a relação dose-resposta não linear entre os níveis de pico de E2 (transformados logaritmicamente) e os escores Z de peso ao nascer.
  • Análise de Interação: O pacote tidymv foi utilizado para comparar curvas suaves e calcular a diferença de splines para identificar efeitos de interação entre os níveis de E2 e os protocolos endometriais.
  • Modelos Lineares Generalizados (GLM): Foram utilizados para estimar os tamanhos do efeito dentro de intervalos específicos de E2 identificados pela análise GAM.

Resultados Principais
A análise revelou uma interação significativa entre o protocolo de preparação endometrial e os níveis de pico de E2, alterando fundamentalmente a relação observada com o peso ao nascer neonatal:

1. Padrões de Dose-Resposta Divergentes:

   • Ciclo Natural (CN): Observou-se uma associação negativa linear entre os níveis de pico de E2 e os escores Z de peso ao nascer. À medida que os níveis de E2 aumentavam, os escores Z de peso ao nascer diminuíam.
   • Terapia de Reposição Hormonal (TRH): Observou-se uma associação em forma de U invertido. Os escores Z de peso ao nascer inicialmente aumentaram com os níveis de E2 antes de declinar, com um ponto de inflexão identificado em aproximadamente 1.096 pg/ml.

2. Efeitos de Limiar:

   • E2 Baixo (<1.096 pg/ml): Nesta faixa, os ciclos CN resultaram em escores Z de peso ao nascer significativamente maiores em comparação aos ciclos de TRH.
   • E2 Alto (>1.096 pg/ml): Nesta faixa, os ciclos de TRH resultaram em escores Z de peso ao nascer significativamente maiores em comparação aos ciclos CN.
   • Incidência de GIG: Da mesma forma, o GIG foi negativamente associado ao pico de E2 nos ciclos CN, mas não mostrou associação significativa nos ciclos de TRH.

3. Significância da Interação:
   A análise de interação multivariada confirmou que o protocolo de preparação endometrial modifica significativamente o impacto do pico de E2. Especificamente, quando o pico de E2 excedeu 1.096 pg/ml, a diferença nos escores Z de peso ao nascer entre os ciclos de TRH e CN aumentou em 0,39 (95% CI: 0,13–0,64, P=0,003).

Principais Contribuições

• Resolução de Evidências Conflitantes: O estudo fornece uma explicação mecanística para as descobertas contraditórias anteriores sobre a exposição ao E2 e o peso ao nascer. Demonstra que o efeito do E2 suprafisiológico não é uniforme, mas depende do ambiente endometrial criado durante o ciclo de FET.
• Identificação de Pontos de Inflexão: Ao utilizar GAMs em vez de agrupamento categórico, o estudo identificou um limiar específico de E2 (1.096 pg/ml) onde a vantagem clínica se altera entre os protocolos CN e TRH.
• Estratificação de Risco Específica por Protocolo: Os achados sugerem que as "baixas respondedoras" (E2 baixo) podem apresentar desfechos subótimos com a TRH, enquanto as "altas respondedoras" (E2 alto) podem se beneficiar do protocolo de TRH devido à sua capacidade de mitigar os efeitos negativos da alta exposição ao E2.

Significância e Alegações
O artigo afirma que o impacto dos níveis de E2 suprafisiológicos no peso ao nascer neonatal em ciclos subsequentes de FET é significativamente modificado pela escolha do protocolo de preparação endometrial. Os autores concluem que:

• O protocolo de TRH parece mitigar os efeitos adversos da exposição ao alto E2 observada na estimulação ovariana, potencialmente mascarando a correlação negativa vista nos ciclos CN.
• Por outro lado, para pacientes com níveis mais baixos de E2, o protocolo CN produz melhores desfechos neonatais (maiores escores Z de peso ao nascer) em comparação à TRH.
• Consequentemente, a seleção de um protocolo de preparação endometrial deve ser individualizada com base na resposta ovariana da paciente (níveis de E2) para otimizar tanto o sucesso da gravidez quanto os desfechos de saúde neonatal.

Os autores reconhecem limitações, incluindo a natureza retrospectiva do estudo, o desenho de centro único e a falta de acompanhamento metabólico de longo prazo ou dados moleculares detalhados sobre o tecido placentário. Eles enfatizam que, embora o estudo identifique essas associações, pesquisas prospectivas multicêntricas adicionais são necessárias para verificar os achados e explorar os mecanismos epigenéticos subjacentes.