Influenza-Associated Neurological Complications in Pediatric Patients: Clinical Characteristics, Outcomes, and Risk Stratification Using the Neuroinfluenza Severity Score  from the Multicenter TURK-INF Study

Sintesi Tecnica: Complicanze Neurologiche Associate all'Influenza in Pazienti Pediatrici

Problematica
Le complicanze neurologiche associate all'influenza (IANC) rappresentano uno spettro eterogeneo di condizioni nelle popolazioni pediatriche, che vanno dalle convulsioni febbrili benigne all'encefalopatia grave con alta morbilità e mortalità. Sebbene la prevalenza di IANC nei bambini ospedalizzati sia stimata tra l'1,7% e il 16,9%, la letteratura esistente è ampiamente limitata a studi monocentrici o di piccole dimensioni regionali. Di conseguenza, vi è una mancanza di dati completi riguardanti le caratteristiche cliniche, le strategie di gestione e gli esiti a lungo termine delle IANC pediatriche. Inoltre, non esiste uno strumento validato e pratico per la stratificazione precoce del rischio volto a identificare i pazienti ad alto rischio di esiti neurologici sfavorevoli, sequele a lungo termine o morte.

Metodologia
Questo studio ha impiegato un disegno retrospettivo multicentrico coinvolgendo 21 centri di riferimento terziario in 12 città della Turchia. La coorte consisteva in 397 bambini (di età compresa tra 1 mese e 18 anni) ospedalizzati con influenza confermata in laboratorio (tramite RT-PCR o test rapido dell'antigene) che presentavano manifestazioni neurologiche acute o le sviluppavano entro 48 ore dall'ammissione durante le stagioni influenzali 2023–2024 e 2024–2025.

I componenti metodologici chiave includevano:

• Raccolta dei dati: Estrazione standardizzata dei dati demografici, delle comorbidità, della storia vaccinale, dei sottotipi virali, delle presentazioni cliniche, dei risultati di laboratorio (inclusa l'analisi del liquor dove disponibile), della neuroimaging (RM/TC) e dei protocolli di trattamento (antivirali, immunomodulatori, antiepilettici).
• Definizioni: Le IANC sono state definite come sintomi neurologici non spiegati da altre cause in casi di influenza confermata. Le complicanze sono state classificate in convulsioni, encefalopatia, meningoencefalite, encefalomielite acuta disseminata (ADEM) e altro. L'encefalopatia è stata ulteriormente stratificata in "lieve" (recupero entro 24 ore) e "grave" (compromissione prolungata, necessità di terapia intensiva).
• Indicatori di esito (Outcome): Gli esiti primari sono stati valutati alla dimissione ospedaliera e a un follow-up di sei mesi. Un "buon esito" è stato definito come il completo recupero neurologico; un "esito infausto" includeva la morte o sequele neurologiche (definite come punteggio della scala Pediatric Cerebral Performance Category [PCPC] ≥ 2).
• Strumento di stratificazione del rischio: Gli autori hanno sviluppato il Neuroinfluenza Severity Score (NISS), un sistema di punteggio che assegna un punto per ciascuno dei seguenti criteri: stato di male epilettico, encefalopatia con durata >24 ore, ammissione in PICU, ventilazione meccanica, caratteristiche di neuroimaging ad alto rischio (es. coinvolgimento talamico/gangli della base, coinvolgimento del tronco encefalico, pattern ANE) e uso di terapia immunomodulatrice.
• Analisi statistica: L'analisi della curva ROC è stata utilizzata per valutare la performance predittiva del NISS per esiti neurologici sfavorevoli.

Contributi Chiave

1. Dati multicentrici su larga scala: Lo studio fornisce la più estesa caratterizzazione delle IANC pediatriche ad oggi nella regione turca, coprendo una coorte di 397 pazienti in diversi contesti geografici e clinici.
2. Sviluppo del NISS: Il principale contributo innovativo è la creazione e la validazione del Neuroinfluenza Severity Score (NISS). Questo strumento integra variabili cliniche, radiologiche e terapeutiche per stratificare la gravità della malattia.
3. Follow-up a lungo termine: A differenza di molti studi precedenti focalizzati sugli esiti acuti, questa ricerca include dati strutturati di follow-up a sei mesi, offrendo approfondimenti sulle sequele neurologiche persistenti.
4. Caratterizzazione fenotipica: Lo studio delinea distinti fenotipi clinici, identificando specificamente un fenotipo di "neuroinfluenza grave" caratterizzato da inizio ritardato degli antivirali, infiammazione sistemica e specifici pattern di neuroimaging.

Risultati

• Epidemiologia: Tra i 5.093 bambini ospedalizzati per influenza, 397 (7,8%) hanno sviluppato complicanze neurologiche. L'età mediana era di 45,6 mesi, con il 70,8% dei pazienti sotto i cinque anni. Le convulsioni sono state la manifestazione più comune (70,8%), seguite da encefalopatia (10,9%) e meningoencefalite (5,0%).
• Esiti: Il recupero neurologico completo si è verificato nel 90,2% dei pazienti. Tuttavia, il 5,0% ha sviluppato sequele neurologiche a lungo termine e il tasso di mortalità complessivo è stato dell'1,3%.
• Performance predittiva del NISS: L'analisi ROC ha dimostrato che il NISS possiede un'eccellente capacità predittiva per esiti neurologici sfavorevoli. Un cutoff ottimale di NISS ≥ 2 ha prodotto una sensibilità dell'82,1% e una specificità del 91,9% (AUC 0,913).
• Malattia Grave vs Lieve: I pazienti classificati con neuroinfluenza grave (NISS ≥ 2) sono stati significativamente associati a:
  • Età più avanzata (≥5 anni) e tassi più elevati di comorbidità.
  • Inizio ritardato di oseltamivir.
  • Ospedalizzazione prolungata e tassi più elevati di ammissione in PICU e ventilazione meccanica.
  • Marcatori infiammatori elevati (leucociti, ferritina, enzimi epatici) e anomalie del liquor.
  • Esiti significativamente peggiori: il 29,5% ha sviluppato sequele a lungo termine (rispetto allo 0,6% nei non gravi) e l'8,2% di mortalità (rispetto allo 0% nei non gravi).
• Sfumature cliniche: Notevolmente, il 25,9% dei pazienti si è presentato senza sintomi respiratori. Sebbene l'Influenza A fosse predominante, non è stata trovata alcuna differenza significativa negli esiti neurologici tra Influenza A e B. Le caratteristiche di neuroimaging ad alto rischio, in particolare il coinvolgimento talamico bilaterale (pattern ANE), sono state fortemente associate alla malattia grave.

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori affermano che le IANC devono essere sospettate nei bambini con manifestazioni neurologiche acute anche in assenza di sintomi respiratori. Lo studio sostiene che il NISS funge da strumento pratico e validato per la stratificazione precoce del rischio, consentendo ai clinici di identificare i pazienti con un maggior rischio di esiti sfavorevoli, sequele a lungo termine e mortalità. Identificando precocemente questi pazienti ad alto rischio, il punteggio facilita l'escalation tempestiva delle cure, inclusa la terapia antivirale rapida e la considerazione di trattamenti immunomodulatori.

Il documento sottolinea che, sebbene la prognosi generale per le IANC sia generalmente favorevole, l'onere della malattia grave è sostanziale. I risultati evidenziano la necessità critica di un riconoscimento precoce, di neuroimaging tempestivo e di strategie di vaccinazione, notando che il basso tasso di vaccinazione rappresenta una lacuna prevenibile nella salute pubblica. Lo studio conclude che il NISS fornisce un quadro per migliorare il processo decisionale clinico e la gestione del paziente nel contesto della neuroinfluenza pediatrica.