Influenza-Associated Neurological Complications in Pediatric Patients: Clinical Characteristics, Outcomes, and Risk Stratification Using the Neuroinfluenza Severity Score  from the Multicenter TURK-INF Study

Resumen Técnico: Complicaciones Neurológicas Asociadas a la Influenza en Pacientes Pediátricos

Planteamiento del Problema
Las complicaciones neurológicas asociadas a la influenza (IANC, por sus siglas en inglés) representan un espectro heterogéneo de condiciones en poblaciones pediátricas, que van desde convulsiones febriles benignas hasta encefalopatía grave con alta morbilidad y mortalidad. Si bien la prevalencia de las IANC en niños hospitalizados se estima entre el 1,7% y el 16,9%, la literatura existente se limita en gran medida a estudios unicéntricos o regionales de pequeña escala. En consecuencia, existe una falta de datos exhaustivos sobre las características clínicas, las estrategias de manejo y los resultados a largo plazo de las IANC pediátricas. Además, no existe una herramienta validada y práctica para la estratificación de riesgo temprana que permita identificar a pacientes con alto riesgo de malos resultados neurológicos, secuelas a largo plazo o muerte.

Metodología
Este estudio empleó un diseño retrospectivo y multicéntrico que involucró a 21 centros de referencia terciaria en 12 ciudades de Turquía. La cohorte consistió en 3 de 397 niños (de 1 mes a 18 años) hospitalizados con influenza confirmada por laboratorio (mediante RT-PCR o prueba de antígeno rápido) que presentaron manifestaciones neurológicas agudas o las desarrollaron dentro de las 48 horas posteriores al ingreso durante las temporadas de influenza 2023–2024 y 2024–2025.

Los componentes metodológicos clave incluyeron:

• Recopilación de Datos: Extracción estandarizada de datos demográficos, comorbilidades, historial de vacunación, subtipos virales, presentaciones clínicas, hallazgos de laboratorio (incluyendo análisis de LCR cuando estuvo disponible), neuroimagen (RM/TC) y protocolos de tratamiento (antivirales, inmunomoduladores, anticonvulsivantes).
• Definiciones: Las IANC se definieron como síntomas neurológicos no explicados por otras causas en casos confirmados de influenza. Las complicaciones se clasificaron en convulsiones, encefalopatía, meningoencefalitis, encefalomielitis aguda diseminada (ADEM) y otras. La encefalopatía se estratificó además en "leve" (recuperación dentro de las 24 horas) y "grave" (deterioro prolongado, necesidad de UCI).
• Medidas de Resultado: Los resultados primarios se evaluaron al alta hospitalaria y en un seguimiento de seis meses. Un "buen resultado" se definió como la recuperación neurológica completa; un "mal resultado" incluyó la muerte o secuelas neurológicas (definidas como una puntuación de la Categoría de Desempeño Cerebral Pediátrico [PCPC] ≥ 2).
• Herramienta de Estratificación de Riesgo: Los autores desarrollaron la Escala de Severidad de la Neuroinfluenza (NISS), un sistema de puntuación que asigna un punto por cada uno de los siguientes criterios: estado epiléptico, encefalopatía con duración >24 horas, ingreso en la UCIP, ventilación mecánica, características de neuroimagen de alto riesgo (p. ej., afectación talámica/de los ganglios basales, afectación del tronco encefálico, patrón ANE) y uso de terapia inmunomoduladora.
• Análisis Estadístico: Se utilizó el análisis de la curva ROC para evaluar el rendimiento predictivo de la NISS respecto a los resultados neurológicos desfavorables.

Contribuciones Clave

1. Datos Multicéntricos a Gran Escala: El estudio proporciona la caracterización más extensa de las IANC pediátricas hasta la fecha de la región turca, cubriendo una cohorte de 397 pacientes en diversos entornos geográficos y clínicos.
2. Desarrollo de la NISS: La principal contribución novedosa es la creación y validación de la Escala de Severidad de la Neuroinfluenza (NISS). Esta herramienta integra variables clínicas, radiológicas y terapéuticas para estratificar la gravedad de la enfermedad.
3. Seguimiento a Largo Plazo: A diferencia de muchos estudios previos centrados en resultados agudos, esta investigación incluye datos estructurados de seguimiento de seis meses, ofreciendo información sobre las secuelas neurológicas persistentes.
4. Caracterización Fenotípica: El estudio delinea fenotipos clínicos distintos, identificando específicamente un fenotipo de "neuroinfluenza grave" caracterizado por el inicio tardío de antivirales, inflamación sistémica y patrones específicos de neuroimagen.

Resultos

• Epidemiología: Entre 5.093 niños hospitalizados con influenza, 397 (7,8%) desarrollaron complicaciones neurológicas. La edad mediana fue de 45,6 meses, con un 70,8% de los pacientes menores de cinco años. Las convulsiones fueron la manifestación más común (70,8%), seguidas de la encefalopatía (10,9%) y la meningoencefalitis (5,0%).
• Resultados: La recuperación neurológica completa ocurrió en el 90,2% de los pacientes. Sin embargo, el 5,0% desarrolló secuelas neurológicas a largo plazo y la tasa de mortalidad general fue del 1,3%.
• Rendimiento Predictivo de la NISS: El análisis ROC demostró que la NISS tiene un excelente rendimiento predictivo para resultados neurológicos desfavorables. Un punto de corte óptimo de NISS ≥ 2 arrojó una sensibilidad del 82,1% y una especificidad del 91,9% (AUC 0,913).
• Enfermedad Grave vs. Leve: Los pacientes clasificados con neuroinfluenza grave (NISS ≥ 2) se asociaron significativamente con:
  • Edad más avanzada (≥5 años) y mayores tasas de comorbilidades.
  • Inicio retrasado de oseltamivir.
  • Hospitalización prolongada y mayores tasas de ingreso en la UCIP y ventilación mecánica.
  • Marcadores inflamatorios elevados (leucocitos, ferritina, enzimas hepáticas) y anomalías en el LCR.
  • Resultados significativamente peores: el 29,5% desarrolló secuelas a largo plazo (frente al 0,6% en los no graves) y un 8,2% de mortalidad (frente al 0% en los no graves).
• Matices Clínicos: Notablemente, el 25,9% de los pacientes se presentó sin síntomas respiratorios. Aunque la Influenza A fue predominante, no se encontró una diferencia significativa en los resultados neurológicos entre la Influenza A y la B. Las características de neuroimagen de alto riesgo, particularmente la afectación talámica bilateral (patrón ANE), se asociaron fuertemente con la enfermedad grave.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores sostienen que se debe sospechar de IANC en niños con manifestaciones neurológicas agudas incluso en ausencia de síntomas respiratorios. El estudio afirma que la NISS sirve como una herramienta práctica y validada para la estratificación temprana del riesgo, permitiendo a los clínicos identificar a pacientes con mayor riesgo de malos resultados, secuelas a largo plazo y mortalidad. Al identificar tempranamente a estos pacientes de alto riesgo, la escala facilita la escalada oportuna del cuidado, incluyendo la terapia antiviral rápida y la consideración de tratamientos inmunomoduladores.

El documento enfatiza que, si bien el pronóstico general para las IANC es generalmente favorable, la carga de la enfermedad grave es sustancial. Los hallazgos resaltan la necesidad crítica de un reconocimiento temprano, neuroimagen oportuna y estrategias de vacunación, señalando que la baja tasa de vacunación representa una brecha prevenible en la salud pública. El estudio concluye que la NISS proporciona un marco para mejorar la toma de decisiones clínicas y el manejo de los pacientes en el contexto de la neuroinfluenza pediátrica.