Influenza-Associated Neurological Complications in Pediatric Patients: Clinical Characteristics, Outcomes, and Risk Stratification Using the Neuroinfluenza Severity Score  from the Multicenter TURK-INF Study

기술 요약: 소아 환자에서의 인플루엔자 관련 신경계 합병증

문제 제기
인플루엔자 관련 신경계 합병증(IANC)은 양성 열성 경련부터 높은 이환율과 사망률을 동반하는 중증 뇌병증에 이르기까지 소아 인구에서 나타나는 이질적인 질환 스펙트럼을 나타낸다. 입원한 아동의 IANC 유병률은 1.7%에서 16.9% 사이로 추정되지만, 기존 문헌은 주로 단일 센터 또는 소규모 지역 연구에 국한되어 있다. 결과적으로, 소아 IANC의 임상적 특성, 관리 전략 및 장기적 결과에 관한 포괄적인 데이터가 부족한 실정이다. 더욱이, 불량한 신경학적 결과, 장기적 후유증 또는 사망 위험이 높은 환자를 식별하기 위한 검증된 실용적 조기 위험 계층화 도구가 존재하지 않는다.

연구 방법
본 연구는 튀르키예 12개 도시의 21개 3차 의료기관이 참여한 회고적 다기관 설계 연구를 수행하였다. 코호트는 2023-2024년 및 2024-2025년 인플루엔자 시즌 동안 실험실 확진(RT-PCR 또는 신속 항원 검사)을 받은 상태로 입원하였으며, 급성 신경학적 증상을 보이거나 입원 후 48시간 이내에 증상이 발생한 1개월에서 18세 사이의 아동 397명으로 구성되었다.

주요 방법론적 구성 요소는 다음과 같다:

• 데이터 수집: 인구통계학적 데이터, 동반 질환, 예방 접종 이력, 바이러스 아형, 임상 양상, 실험실 검사 결과(사용 가능한 경우 뇌척수액 분석 포함), 신경 영상(MRI/CT), 그리고 치료 프로토콜(항바이러스제, 면역조절제, 항경련제)의 표준화된 추출.
• 정의: IANC는 확진된 인플루엔자 사례에서 다른 원인으로 설명되지 않는 신경학적 증상으로 정의되었다. 합병증은 경련, 뇌병증, 뇌수막뇌염, 급성 미엘린 수초 탈락성 뇌병증(ADEM) 및 기타로 분류되었다. 뇌병증은 다시 "경증"(24시간 이내 회복)과 "중증"(장기적 장애, 중환자실 입원 필요)으로 계층화되었다.
• 결과 측정: 일차 결과는 병원 퇴원 시와 6개월 추적 관찰 시점에 평가되었다. "양호한 결과"는 완전한 신경학적 회복으로 정의되었으며, "불량한 결과"는 사망 또는 신경학적 후유증(소아 뇌 기능 지표[PCPC] 점수 ≥ 2로 정의)을 포함하였다.
• 위험 계층화 도구: 저자들은 **신경인플루엔자 중증도 점수(NISS)**를 개발하였다. 이 점수 체계는 간질 지속 상태, 24시간 이상 지속되는 뇌병증, 소아 중환자실(PICU) 입원, 기계 환기, 고위험 신경 영상 특징(예: 시상/기저핵 침범, 뇌간 침범, ANE 패턴), 그리고 면역조절 요법 사용 각각에 대해 1점을 부여한다.
• 통계 분석: NASS의 불량한 신경학적 결과에 대한 예측 성능을 평가하기 위해 ROC 곡선 분석이 활용되었다.

주요 기여

1. 대규모 다기관 데이터: 본 연구는 다양한 지리적, 임상적 환경을 아우르는 397명의 환자 코호트를 통해, 튀르키예 지역에서 현재까지 가장 광범위한 소아 IANC 특성을 제공한다.
2. NISS 개발: 주요한 독창적 기여는 신경인플루엔자 중증도 점수(NISS)의 생성 및 검증이다. 이 도구는 임상적, 방사선학적, 치료적 변수를 통합하여 질병의 중증도를 계층화한다.
3. 장기 추적 관찰: 급성 결과에 집중하는 기존의 많은 연구와 달리, 본 연구는 구조화된 6개월 추적 관찰 데이터를 포함하여 지속적인 신경학적 후유증에 대한 통찰을 제공한다.
4. 표현형 특성화: 본 연구는 뚜렷한 임상 표현형을 구분하며, 특히 항바이러스제 투여 지연, 전신 염증, 특정 신경 영상 패턴을 특징으로 하는 "중증 신경인플루엔자" 표현형을 식별하였다.

결과

• 역학: 인플루엔자로 입원한 아동 5,093명 중 397명(7.8%)이 신경계 합병증을 겪었다. 중앙 연령은 45.6개월이었으며, 70.8%가 5세 미만이었다. 경련이 가장 흔한 증상(70.8%)이었으며, 뇌병증(10.9%)과 뇌수막뇌염(5.0%)이 그 뒤를 이었다.
• 결과: 환자의 90.2%에서 완전한 신경학적 회복이 나타났다. 그러나 5.0%는 장기적인 신경학적 후유증을 겪었으며, 전체 사망률은 1.3%였다.
• NISS의 예측 성능: ROC 분석 결과, NISS는 불량한 신경학적 결과에 대해 우수한 예측 성능을 보였다. 최적의 컷오프 값인 NISS ≥ 2는 82.1%의 민감도와 91.9%의 특이도(AUC 0.913)를 나타냈다.
• 중증 vs 경증 질환: 중증 신경인플루엔자(NISS ≥ 2)로 분류된 환자들은 다음과 같은 특징과 유의미한 연관성을 보였다:
  • 고령(≥5세) 및 높은 동반 질환율.
  • 오셀타미비르 투여 지연.
  • 입원 기간 연장 및 높은 소아 중환자실(PICU) 입원 및 기계 환기율.
  • 상승된 염증 지표(백혈구, 페리틴, 간 효소) 및 뇌척수액 이상.
  • 현저히 나쁜 결과: 29.5%가 장기적 후유증을 겪음(비중증군 0.6% 대비), 8.2%의 사망률(비중증군 0% 대비).
• 임상적 미묘함: 주목할 점은, 환자의 25.9%가 호흡기 증상 없이 증상을 나타냈다는 것이다. 인플루엔자 A형이 우세했으나, 인플루엔자 A와 B 사이의 신경학적 결과에는 유의미한 차이가 발견되지 않았다. 고위험 신경 영상 특징, 특히 양측 시상 침범(ANE 패턴)은 중증 질환과 강력하게 연관되어 있었다.

의의 및 주장
저자들은 호흡기 증상이 없는 경우에도 급성 신경학적 징후를 보이는 아동에게서 IANC를 의심해야 한다고 주장한다. 본 연구는 NISS가 임상가들이 불량한 결과, 장기적 후유증 및 사망 위험이 높은 환자를 식별할 수 있게 해주는 실용적이고 검증된 조기 위험 계층화 도구 역할을 한다고 주장한다. 이러한 고위험 환자를 조기에 식별함으로써, NISS는 신속한 항바이러스제 투여 및 면역조절 치료 고려를 포함한 적시의 치료 단계 격상을 용이하게 한다.

본 논문은 IANC의 전반적인 예후는 일반적으로 양호하지만, 중증 질환의 부담이 상당하다는 점을 강조한다. 연구 결과는 조기 인식, 적시의 신경 영상 촬영, 그리고 백신 접종 전략의 중요성을 부각하며, 낮은 예방 접종률이 예방 가능한 공중 보건의 공백임을 지적한다. 결론적으로, NISS는 소아 신경인플루엔자 맥락에서 임상적 의사 결정 및 환자 관리를 개선하기 위한 틀을 제공한다.