Influenza-Associated Neurological Complications in Pediatric Patients: Clinical Characteristics, Outcomes, and Risk Stratification Using the Neuroinfluenza Severity Score  from the Multicenter TURK-INF Study

Resumo Técnico: Complicações Neurológicas Associadas à Influenza em Pacientes Pediátricos

Definição do Problema
As complicações neurológicas associadas à influenza (IANC) representam um espectro heterogêneo de condições em populações pediátricas, variando de convulsões febris benignas a encefalopatia grave com alta morbidade e mortalidade. Embora a prevalência de IANC em crianças hospitalizadas seja estimada entre 1,7% e 16,9%, a literatura existente é amplamente limitada a estudos de centro único ou regionais de pequeno porte. Consequentemente, há uma carência de dados abrangentes sobre as características clínicas, estratégias de manejo e desfechos de longo prazo da IANC pediátrica. Além disso, não existe uma ferramenta prática e validada para estratificação de risco precoce para identificar pacientes com alto risco de desfechos neurológicos desfavoráveis, sequelas de longo prazo ou morte.

Metodologia
Este estudo empregou um desenho retrospectivo e multicêntrico envolvendo 21 centros de referência terciária em 12 cidades da Turquia. A coorte consistiu em 397 crianças (idade de 1 mês a 18 anos) hospitalizadas com influenza confirmada em laboratório (via RT-PCR ou teste rápido de antígeno) que apresentaram manifestações neurológicas agudas ou as desenvolveram dentro de 48 horas após a admissão durante as temporadas de influenza 2023–2024 e 2024–2025.

Os componentes metodológicos principais incluíram:

• Coleta de Dados: Extração padronizada de dados demográficos, comorbidades, histórico de vacinação, subtipos virais, apresentações clínicas, achados laboratoriais (incluindo análise de LCR, quando disponível), neuroimagem (RM/TC) e protocolos de tratamento (antivirais, imunomoduladores, anticonvulsivantes).
• Definições: A IANC foi definida como sintomas neurológicos não explicados por outras causas em casos confirmados de influenza. As complicações foram classificadas em convulsões, encefalopatia, meningoencefalite, Encefalomielite Aguda Disseminada (ADEM) e outros. A encefalopatia foi adicionalmente estratificada em "leve" (recuperação em 24 horas) e "grave" (comprometimento prolongado, necessidade de UTI).
• Medidas de Desfecho: Os desfechos primários foram avaliados na alta hospitalar e em um acompanhamento de seis meses. Um "bom desfecho" foi definido como recuperação neurológica completa; um "desfecho ruim" incluiu morte ou sequelas neurológicas (definidas como um escore de Categoria de Desempenho Cerebral Pediátrico [PCPC] ≥ 2).
• Ferramenta de Estratificação de Risco: Os autores desenvolveram o Neuroinfluenza Severity Score (NISS), um sistema de pontuação que atribui um ponto para cada um dos seguintes critérios: estado de mal epiléptico, encefalopatia com duração >24 horas, admissão em Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica (UTIP), ventilação mecânica, características de neuroimagem de alto risco (ex: envolvimento talâmico/dos núcleos da base, envolvimento do tronco encefálico, padrão ANE) e uso de terapia imunomoduladora.
• Análise Estatística: A análise da curva ROC foi utilizada para avaliar o desempenho preditivo do NISS para desfechos neurológicos desfavoráveis.

Principais Contribuições

1. Dados Multicêntricos de Grande Escala: O estudo fornece a caracterização mais extensa de IANC pediátrica até o momento na região da Turquia, cobrindo uma coorte de 397 pacientes em diversos contextos geográficos e clínicos.
2. Desenvolvimento do NISS: A principal contribuição inovadora é a criação e validação do Neuroinfluenza Severity Score (NISS). Esta ferramenta integra variáveis clínicas, radiológicas e terapêuticas para estratificar a gravidade da doença.
3. Acompanhamento de Longo Prazo: Diferente de muitos estudos anteriores focados em desfechos agudos, esta pesquisa inclui dados estruturados de acompanhamento de seis meses, oferecendo insights sobre sequelas neurológicas persistentes.
4. Caracterização Fenotípica: O estudo delineia fenótipos clínicos distintos, identificando especificamente um fenótipo de "neuroinfluenza grave" caracterizado por início tardio de antivirais, inflamação sistêmica e padrões específicos de neuroimagem.

Resultados

• Epidemiologia: Entre 5.093 crianças hospitalizadas com influenza, 397 (7,8%) desenvolveram complicações neurológicas. A idade mediana foi de 45,6 meses, com 70,8% dos pacientes abaixo de cinco anos de idade. Convulsões foram a manifestação mais comum (70,8%), seguidas por encefalopatia (10,9%) e meningoencefalite (5,0%).
• Desfechos: A recuperação neurológica completa ocorreu em 90,2% dos pacientes. No entanto, 5,0% desenvolveram sequelas neurológicas de longo prazo, e a taxa de mortalidade geral foi de 1,3%.
• Desempenho Preditivo do NISS: A análise ROC demonstrou que o NISS possui um excelente desempenho preditivo para desfechos neurológicos desfavoráveis. Um ponto de corte ideal de NISS ≥ 2 resultou em 82,1% de sensibilidade e 91,9% de especificidade (AUC 0,913).
• Doença Grave vs. Leve: Pacientes classificados com neuroinfluenza grave (NISS ≥ 2) foram significativamente associados a:
  • Idade mais avançada (≥5 anos) e maiores taxas de comorbidades.
  • Início tardio de oseltamivir.
  • Hospitalização prolongada e maiores taxas de admissão em UTIP e ventilação mecânica.
  • Marcadores inflamatórios elevados (leucócitos, ferritina, enzimas hepáticas) e anormalidades no LCR.
  • Desfechos significativamente piores: 29,5% desenvolveram sequelas de longo prazo (vs. 0,6% nos não graves) e 8,2% de mortalidade (vs. 0% nos não graves).
• Nuances Clínicas: Notavelmente, 25,9% dos pacientes apresentaram-se sem sintomas respiratórios. Embora a Influenza A tenha sido predominante, não foi encontrada diferença significativa nos desfechos neurológicos entre Influenza A e B. Características de neuroimagem de alto risco, particularmente o envolvimento talâmico bilateral (padrão ANE), foram fortemente associadas à doença grave.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que a IANC deve ser suspeitada em crianças com manifestações neurológicas agudas mesmo na ausência de sintomas respiratórios. O estudo alega que o NISS serve como uma ferramenta prática e validada para estratificação de risco precoce, permitindo que clínicos identifiquem pacientes com maior risco de desfechos desfavoráveis, sequelas de longo prazo e mortalidade. Ao identificar esses pacientes de alto risco precocemente, o escore facilita a escalada oportuna do cuidado, incluindo terapia antiviral imediata e a consideração de tratamentos imunomoduladores.

O artigo enfatiza que, embora o prognóstico geral para IANC seja geralmente favorável, a carga da doença grave é substancial. Os achados destacam a necessidade crítica de reconhecimento precoce, neuroimagem oportuna e estratégias de vacinação, observando que a baixa taxa de vacinação representa uma lacuna evitável na saúde pública. O estudo conclui que o NISS fornece uma estrutura para melhorar a tomada de decisão clínica e o manejo do paciente no contexto da neuroinfluenza pediátrica.