Economic evaluation of topical ketorolac and nepafenac prophylaxis for early-stage retinopathy of prematurity: a multicenter real-world study in Colombia

Sintesi Tecnica: Valutazione Economica della Profilassi con Ketorolac e Nepafenac Topico per la ROP in Fase Precoce

Problematica
La retinopatia del prematuro (ROP) rimane una delle principali cause di cecità infantile evitabile, in particolare nei sistemi sanitari in cui i miglioramenti nella sopravvivenza neonatale non sono stati accompagnati da un'adeguata capacità di screening o dalla disponibilità di specialisti. In contesti come la Colombia, i vincoli strutturali — quali un numero limitato di specialisti formati sulla ROP e significative iniquità geografiche nell'accesso — compromettono la sorveglianza tempestiva e il follow-up longitudinale. Sebbene la ROP in fase precoce (Stadio 1–2) spesso regredisca spontaneamente, una proporzione clinicamente significativa progredisce verso una patologia che richiede trattamento, necessitando di interventi ad alta intensità di risorse come la fotocoagulazione laser o la terapia anti-VEGF.

In contesti in cui il follow-up è incerto, i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) topici, specificamente il ketorolac e il nepafenac, sono emersi come strategie profilattiche off-label per mitigare la progressione. Tuttavia, l'evidenza clinica per questi agenti è limitata ed eterogenea, e nessun studio precedente ha valutato le implicazioni economiche di tale profilassi. Questo studio affronta la lacuna nella comprensione se la profilassi farmacologica in fase precoce rappresenti un uso plausibile di risorse neonatali e oftalmiche limitate.

Metodologia
Lo studio ha impiegato un disegno di coorte retrospettiva multicentrica per valutare il costo-efficacia nel mondo reale della profilassi topica con ketorolac e nepafenac per la ROP in Stadio 1–2 rispetto a una coorte storica di sola sorveglianza.

• Ambiente e Popolazione: Lo studio ha incluso neonati pretermine sottoposti a screening per la ROP in 14 strutture a Córdoba e Antioquia, Colombia, tra gennaio 2019 e settembre 2025. Tutti i neonati sono stati gestiti da un singolo specialista della retina. La coorte analitica finale comprendeva 192 neonati: 48 riceventi ketorolac, 98 riceventi nepafenac e 46 nel gruppo storico di sola sorveglianza (2011–2018).
• Prospettiva Economica: La valutazione è stata condotta dal punto di vista del sistema sanitario, catturando i costi medici diretti attribuibili alla ROP dalla valutazione iniziale fino alle 60 settimane di età post-mestruale. I costi includevano la valutazione diagnostica, il follow-up, la profilassi, il trattamento della malattia avanzata e il ritrattamento. I costi unitari sono stati derivati dal nomenclatore tariffario del Ministero della Salute colombiano e validati rispetto ai registri di fatturazione locali.
• Metriche di Efficacia: La qualità della vita correlata alla salute è stata quantificata utilizzando gli Anni di Vita Corretti per la Qualità (QALY) su un orizzonte di 60 settimane. I pesi di utilità sono stati assegnati a specifici stati di salute (es. ROP in fase precoce, regressione, stati post-trattamento) basandosi sul giudizio esperto strutturato e sulla letteratura, dato che non sono disponibili strumenti basati sulle preferenze per i neonati prematuri.
• Approccio Analitico: Lo studio ha utilizzato l'analisi di sensibilità probabilistica (PSA) con 100.000 iterazioni Monte Carlo. I costi sono stati modellati utilizzando distribuzioni gamma e i QALY utilizzando distribuzioni beta. La metrica decisionale primaria è stata il Beneficio Monetario Netto (NMB), calcolato rispetto a una soglia di disponibilità a pagare (WTP) di 5.180,80 USD per QALY (basata sugli standard del sistema sanitario colombiano). Sono stati derivati anche i Rapporti Incrementali di Costo-Efficacia (ICER).
• Analisi di Sottogruppo: Sono state condotte analisi esplorative di sottogruppo basate sull'età gestazionale (<28, 28–32, >32 settimane) e sul peso alla nascita (<1.000 g, 1.000–1.500 g, >1.500 g).

Risultati Chiave

• Costi: Entrambe le strategie profilattiche sono state associate a costi medi attribuibili alla ROP inferiori rispetto alla sola sorveglianza. Il costo medio per il ketorolac è stato di 430,30 USD (± 609,16) e per il nepafenac di 436,60 USD (± 670,59), rispetto agli 878,11 USD (± 961,49) della sorveglianza. Tuttavia, queste differenze non erano statisticamente significative (p = 0,5524 per il ketorolac; p = 0,1591 per il nepafenac).
• Efficacia (QALY): Il ketorolac ha dimostrato un aumento statisticamente significativo dei QALY medi rispetto alla sorveglianza (0,49 ± 0,06 vs. 0,46 ± 0,05; p = 0,0184). Il nepafenac ha mostrato un QALY medio più elevato (0,47 ± 0,05), ma la differenza non era statisticamente significativa (p = 0,2714).
• Risultati dei Sottogruppi: Il segnale più coerente per i guadagni di QALY è stato osservato nei neonati nati con un'età gestazionale di 28–32 settimane, dove sia il ketorolac (p = 0,0241) che il nepafenac (p = 0,0057) hanno mostrato QALY significativamente più alti rispetto alla sorveglianza.
• Analisi Probabilistica: Il ketorolac ha dimostrato un Beneficio Monetario Netto superiore (598,18 USD ± 3,82) rispetto al nepafenac (484,14 USD ± 3,84). La probabilità che il ketorolac fosse costo-efficace alla soglia WTP colombiana è stata del 71,90%, rispetto al 68,16% per il nepafenac. Nel piano di costo-efficacia, il 44,49% delle simulazioni del ketorolac è caduto nel quadrante dominante (costo inferiore, maggiore efficacia), rispetto al 38,78% del nepafenac.

Contributi Chiave
Questo studio fornisce la prima valutazione economica di qualsiasi profilassi farmacologica per la ROP. I suoi contributi primari includono:

1. Evidenza nel Mondo Reale: Offre una valutazione multicentrica, nel mondo reale, della profilassi con FANS off-label in una rete di riferimento con risorse limitate, riflettendo le sfide del follow-up variabile e dell'accesso agli specialisti.
2. Metriche Rilevanti per le Decisioni: Integrando i percorsi clinici con gli esiti economici (QALY e NMB), lo studio genera segnali rilevanti per le decisioni per i decisori politici e i clinici in contesti in cui la scarsità di specialisti è una barriera critica.
3. Differenziazione Specifica per Agente: L'analisi distingue tra i profili economici di ketorolac e nepafenac, suggerendo che, sebbene entrambi possano ridurre i costi, il ketorolac presenta un profilo economico più favorevole e coerente in questo specifico contesto.

Significato e Rivendicazioni
Gli autori dichiarano esplicitamente che questi risultati non supportano l'immediata adozione di routine della profilassi con FANS topici per la ROP in fase precoce. Lo studio è modesto nelle sue rivendicazioni, caratterizzando i risultati come "generatori di ipotesi" piuttosto che come prova definitiva di costo-efficacia.

Il significato del lavoro risiede nell'identificazione di un "segnale economico rilevante per le decisioni", in particolare per il ketorolac, che merita ulteriori indagini. Gli autori concludono che i dati osservati giustificano la progettazione e l'esecuzione di studi randomizzati controllati prospettici e ben potenziati per generare prove confermatorie riguardanti la sicurezza, l'efficacia e la fattibilità dell'implementazione prima che qualsiasi implementazione clinica o politica più ampia possa essere considerata. Lo studio funge da razionale per una valutazione strutturata piuttosto che da mandato per un cambiamento immediato della pratica clinica.