Economic evaluation of topical ketorolac and nepafenac prophylaxis for early-stage retinopathy of prematurity: a multicenter real-world study in Colombia

Resumo Técnico: Avaliação Econômica da Profilaxia com Cetorolaco Tópico e Nefenafeco para ROP em Estágio Inicial

Definição do Problema
A retinopatia da prematuridade (ROP) continua sendo uma das principais causas de cegueira infantil evitável, particularmente em sistemas de saúde onde as melhorias na sobrevivência neonatal não foram acompanhadas por capacidade de triagem adequada ou disponibilidade de especialistas. Em contextos como a Colômbia, restrições estruturais — como uma força de trabalho limitada de especialistas treinados em ROP e inequidades geográficas significativas no acesso — comprometem a vigilância oportuna e o acompanhamento longitudinal. Embora a ROP em estágio inicial (Estágio 1–2) frequentemente regrida espontaneamente, uma proporção clinicamente significativa progride para doença que requer tratamento, necessitando de intervenções que demandam muitos recursos, como fotocoagulação a laser ou terapia anti-VEGF.

Em contextos onde o acompanhamento é incerto, os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) tópicos, especificamente o cetorolaco e o nefenafeco, surgiram como estratégias profiláticas off-label para mitigar a progressão. No entanto, a evidência clínica para esses agentes é limitada e heterogênea, e nenhum estudo prévio avaliou as implicações econômicas de tal profilaxia. Este estudo aborda a lacuna na compreensão de se a profilaxia farmacológica em estágio inicial representa um uso plausível de recursos neonatais e oftalmológicos limitados.

Metodologia
O estudo empregou um delineamento de coorte retrospectiva multicêntrica para avaliar o custo-efetividade no mundo real da profilaxia tópica com cetorolaco e nefenafeco para ROP de Estágio 1–2, comparando-os com uma coorte histórica de apenas vigilância.

• Cenário e População: O estudo incluiu bebês prematuros rastreados para ROP em 14 instalações em Córdoba e Antioquia, Colômbia, entre janeiro de 2019 e setembro de 2025. Todos os bebês foram gerenciados por um único especialista em retina. A coorte analítica final compreendeu 192 bebês: 48 recebendo cetorolaco, 98 recebendo nefenafeco e 46 no grupo histórico de apenas vigilância (2011–2018).
• Perspectiva Econômica: A avaliação foi conduzida sob a perspectiva do sistema de saúde, capturando custos médicos diretos atribuíveis à ROP desde a avaliação inicial até as 60 semanas de idade pós-menstrual. Os custos incluíram avaliação diagnóstica, acompanhamento, profilaxia, tratamento de doença avançada e retratamento. Os custos unitários foram derivados do cronograma de tarifas do Ministério da Saúde da Colômbia e validados contra registros de faturamento locais.
• Métricas de Eficácia: A qualidade de vida relacionada à saúde foi quantificada usando Anos de Vida Ajustados pela Qualidade (QALYs) ao longo do horizonte de 60 semanas. Pesos de utilidade foram atribuídos a estados de saúde específicos (ex: ROP em estágio inicial, regressão, estados pós-tratamento) com base em julgamento especializado estruturado e literatura, uma vez que instrumentos de preferência validados para neonatos prematuros não estão disponíveis.
• Abordagem Analítica: O estudo utilizou análise de sensibilidade probabilística (PSA) com 100.000 iterações de Monte Carlo. Os custos foram modelados usando distribuições gama e os QALYs usando distribuições beta. A métrica de decisão primária foi o Benefício Monetário Líquido (NMB), calculado contra um limiar de disposição para pagar (WTP) de USD 5.180,80 por QALY (baseado nos padrões do sistema de saúde colombiano). Razões de Custo-Efetividade Incrementais (ICERs) também foram derivadas.
• Análises de Subgrupo: Análises de subgrupo exploratórias foram realizadas com base na idade gestacional (<28, 28–32, >32 semanas) e peso ao nascer (<1.000 g, 1.000–1.500 g, >1.500 g).

Principais Resultados

• Custos: Ambas as estratégias profiláticas foram associadas a menores custos médios atribuíveis à ROP em comparação com apenas a vigilância. O custo médio para o cetorolaco foi de USD 430,30 (± 609,16) e para o nefenafeco foi de USD 436,60 (± 670,59), comparado a USD 878,11 (± 961,49) para a vigilância. No entanto, essas diferenças não foram estatisticamente significativas (p = 0,5524 para cetorolaco; p = 0,1591 para nefenafeco).
• Eficácia (QALYs): O cetorolaco demonstrou um aumento estatisticamente significativo nos QALYs médios em comparação com a vigilância (0,49 ± 0,06 vs. 0,46 ± 0,05; p = 0,0184). O nefenafeco mostrou um QALY médio superior (0,47 ± 0,05), mas a diferença não foi estatisticamente significativa (p = 0,2714).
• Achados de Subgrupo: O sinal mais consistente de ganhos de QALY foi observado em bebês nascidos com 28–32 semanas de gestação, onde tanto o cetorolaco (p = 0,0241) quanto o nefenafeco (p = 0,0057) mostraram QALYs significativamente maiores do que a vigilância.
• Análise Probabilística: O cetorolaco demonstrou um Benefício Monetário Líquido superior (USD 598,18 ± 3,82) em comparação ao nefenafeco (USD 484,14 ± 3,84). A probabilidade de o cetorolaco ser custo-efetivo no limiar de WTP da Colômbia foi de 71,90%, comparada a 68,16% para o nefenafeco. No plano de custo-efetividade, 44,49% das simulações de cetorolaco caíram no quadrante dominante (menor custo, maior eficácia), comparado a 38,78% para o nefenafeco.

Principais Contribuições
Este estudo fornece a primeira avaliação econômica de qualquer profilaxia farmacológica para ROP. Suas principais contribuições incluem:

1. Evidência do Mundo Real: Oferece uma avaliação multicêntrica e do mundo real da profilaxia com AINEs off-label em uma rede de referência com recursos limitados, refletindo os desafios de acompanhamento variável e acesso a especialistas.
2. Métricas Relevantes para Decisão: Ao integrar trajetórias clínicas com resultados econômicos (QALYs e NMB), o estudo gera sinais relevantes para a tomada de decisão para formuladores de políticas e clínicos em cenários onde a escassez de especialistas é uma barreira crítica.
3. Diferenciação Específica de Agentes: A análise distingue entre os perfis econômicos do cetorolaco e do nefenafeco, sugerindo que, embora ambos possam reduzir custos, o cetorolaco apresenta um perfil econômico mais favorável e consistente neste contexto específico.

Significância e Alegações
Os autores afirmam explicitamente que estes resultados não sustentam a adoção rotineira imediata da profilaxia com AINEs tópicos para ROP em estágio inicial. O estudo é modesto em suas alegações, caracterizando os achados como "geradores de hipóteses" em vez de prova definitiva de custo-efetividade.

A significância do trabalho reside na identificação de um "sinal econômico relevante para a decisão", particularmente para o cetorolaco, o que justifica investigação adicional. Os autores concluem que os dados observados justificam o desenho e a execução de ensaios clínicos randomizados prospectivos e com poder estatístico adequado para gerar evidências confirmatórias sobre segurança, eficácia e viabilidade de implementação antes que qualquer implementação clínica ou de política mais ampla possa ser considerada. O estudo serve como uma racional para avaliação estruturada, e não como um mandato para mudança imediata de prática.