Economic evaluation of topical ketorolac and nepafenac prophylaxis for early-stage retinopathy of prematurity: a multicenter real-world study in Colombia

Technische Samenvatting: Economische Evaluatie van Topische Ketorolac en Nepafenac Profylaxe voor Vroege Fase van ROP

Probleemstelling
Retinopathie van prematuren (ROP) blijft een belangrijke oorzaak van vermijdbare blindheid bij kinderen, met name in gezondheidssystemen waar verbeteringen in de overlevingskansen van neonaten niet zijn vergeleken met een adequate screeningscapaciteit of de beschikbaarheid van specialisten. In contexten zoals Colombia vormen structurele beperkingen — zoals een beperkt aantal door ROP getrainde specialisten en aanzienlijke geografische ongelijkheden in toegang — een belemmering voor tijdige surveillance en longitudinale follow-up. Hoewel vroege fase ROP (Fase 1–2) vaak spontaan regresseert, is een klinisch significante proportie geneigd te progresseren naar een ziekte die behandeling vereist, wat intensieve interventies zoals laserfotocoagulatie of anti-VEGF-therapie noodzakelijk maakt.

In contexten waar de follow-up onzeker is, zijn topische niet-steroïde antiinflammatoire middelen (NSAID's), specifiek ketorolac en nepafenac, opgekomen als off-label profylactische strategieën om progressie te mitigeren. De klinische bewijslast voor deze middelen is echter beperkt en heterogeen, en geen enkele eerdere studie heeft de economische implicaties van dergelijke profylaxe geëvalueerd. Deze studie adresseert het gat in het begrip of vroege farmacologische profylaxe een plausibel gebruik vormt van beperkte neonatale en oogheelkundige middelen.

Methodologie
De studie maakte gebruik van een multicenter retrospectief cohortontwerp om de real-world kosteneffectiviteit van topische ketorolac en nepafenac profylaxe voor Fase 1–2 ROP te evalueren, vergeleken met een historische surveillance-alleen cohort.

• Setting en Populatie: De studie omvatte prematuren die gescreend werden op ROP in 14 faciliteiten in Córdoba en Antioquia, Colombia, tussen januari 2019 en september 2025. Alle zuigelingen werden behandeld door één retina-specialist. Het uiteindelijke analytische cohort bestond uit 192 zuigelingen: 48 die ketorolac ontvingen, 98 die nepafenac ontvingen, en 46 in de historische surveillance-alleen groep (2011–2018).
• Economisch Perspectief: De evaluatie werd uitgevoerd vanuit het perspectief van het gezondheidssysteem, waarbij directe medische kosten werden vastgelegd die aan ROP toe te schrijven zijn vanaf de initiële beoordeling tot 60 weken postmenstruele leeftijd. Kosten omvatten diagnostische evaluatie, follow-up, profylaxe, behandeling van gevorderde ziekte en herbehandeling. Eenheidsprijzen werden afgeleid van het tariefschema van het Colombiaanse Ministerie van Volksgezondheid en gevalideerd tegen lokale facturatiegegevens.
• Effectiviteitsmetrieken: Gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven werd gekwantificeerd met behulp van Quality-Adjusted Life-Years (QALYs) over een horizon van 60 weken. Utility-gewichten werden toegewezen aan specifieke gezondheidstoestanden (bijv. vroege fase ROP, regressie, post-behandelingsstaten) op basis van gestructureerd deskundig oordeel en literatuur, aangezien voorkeursgebaseerde instrumenten voor premature neonaten niet beschikbaar zijn.
• Analytische Benadering: De studie maakte gebruik van probabilistische sensitiviteitsanalyse (PSA) met 100.000 Monte Carlo-iteraties. Kosten werden gemodelleerd met gamma-verdelingen, en QALYs met bèta-verdelingen. De primaire beslissingsmetriek was de Net Monetary Benefit (NMB), berekend tegen een bereidheid-om-te-betalen (WTP) drempel van USD 5.180,80 per QALY (gebaseerd op Colombiaanse gezondheidszorgstandaarden). Incrementele kosteneffectiviteitsratio's (ICERs) werden evene kind afgeleid.
• Subgroepanalyses: Exploratieve subgroepanalyses werden uitgevoerd op basis van zwangerschapsduur (<28, 28–32, >32 weken) en geboortegewicht (<1.000 g, 1.000–1.500 g, >1.500 g).

Belangrijkste Resultaten

• Kosten: Beide profylactische strategieën waren geassocieerd met lagere gemiddelde ROP-toe te schrijven kosten vergeleken met surveillance alleen. De gemiddelde kosten voor ketorolac waren USD 430,30 (± 609,16) en voor nepafenac USD 436,60 (± 670,59), vergeleken met USD 878,11 (± 961,49) voor surveillance. Deze verschillen waren echter niet statistisch significant (p = 0,5524 voor ketorolac; p = 0,1591 voor nepafenac).
• Effectiviteit (QALYs): Ketorolac vertoonde een statistisch significante toename in gemiddelde QALYs vergeleken met surveillance (0,49 ± 0,06 vs. 0,46 ± 0,05; p = 0,0184). Nepafenac vertoonde een hogere gemiddelde QALY (0,47 ± 0,05), maar het verschil was niet statistisch significant (p = 0,2714).
• Subgroepbevindingen: Het meest consistente signaal voor QALY-winsten werd waargenomen bij zuigelingen geboren op 28–32 weken zwangerschap, waarbij zowel ketorolac (p = 0,0241) als nepafenac (p = 0,0057) significant hogere QALYs vertoonden dan surveillance.
• Probabilistische Analyse: Ketorolac vertoonde een hogere Net Monetary Benefit (USD 598,18 ± 3,82) vergeleken met nepafenac (USD 484,14 ± 3,84). De waarschijnlijkheid dat ketorolac kosteneffectief was bij de Colombiaanse WTP-drempel was 71,90%, vergeleken met 68,16% voor nepafenac. In het kosteneffectiviteitsvlak viel 44,49% van de ketorolac-simulaties in het dominante kwadrant (lagere kosten, hogere effectiviteit), vergeleken met 38,78% voor nepafenac.

Belangrijkste Bijdragen
Deze studie biedt de eerste economische evaluatie van enige farmacologische profylaxe voor ROP. De primaire bijdragen zijn:

1. Real-World Bewijs: Het biedt een multicenter, real-world beoordeling van off-label NSAID-profylaxe in een hulpbronnenbeperkt verwijzingsnetwerk, wat de uitdagingen van variabele follow-up en toegang tot specialisten weerspiegelt.
2. Beslissingsrelevante Metrieken: Door klinische trajecten te integreren met economische uitkomsten (QALY's en NMB), genereert de studie beslissingsrelevante signalen voor beleidsmakers en clinici in omgevingen waar een tekort aan specialisten een kritieke barrière vormt.
3. Agent-Specifieke Differentiatie: De analyse onderscheidt tussen de economische profielen van ketorolac en nepafenac, wat suggereert dat hoewel beide de kosten kunnen verlagen, ketorolac een gunstiger en consistenter economisch profiel biedt in deze specifieke context.

Betekenis en Claims
De auteurs stellen expliciet dat deze resultaten niet ondersteunen dat de routinematige adoptie van topische NSAID-profylaxe voor vroege fase ROP direct moet plaatsvinden. De studie is bescheiden in haar claims en karakteriseert de bevindingen als "hypothese-genererend" in plaats van definitief bewijs van kosteneffectiviteit.

De betekenis van het werk ligt in de identificatie van een "beslissingsrelevant economisch signaal", met name voor ketorolac, wat verdere onderzoek rechtvaardigt. De auteurs concluderen dat de geobserveerde gegevens de vormgeving en uitvoering van goed uitgevoerde, prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken rechtvaardigen om bevestigend bewijs te genereren met betrekking tot veiligheid, effectiviteit en implementatie haalbaarheid voordat er enige bredere klinische of beleidsmatige implementatie kan worden overwogen. De studie dient als een rationale voor gestructureerde evaluatie in plaats van een mandaat voor onmiddellijke praktijkverandering.