Neuroimaging Biomarkers in Motoric Cognitive Risk Syndrome: A Systematic Review of Structural, Functional, and Molecular Correlates

Sintesi Tecnica: Biomarcatori di Neuroimaging nella Sindrome del Rischio Cognitivo Motorio

Problematica
La sindrome del Rischio Cognitivo Motorio (MCR) è una sindrome prodromica della demenza definita operativamente, caratterizzata dalla coesistenza di un cammino lento e lamentele cognitive in anziani senza demenza o disabilità motoria. Sebbene la MCR rappresenti una significativa preoccupazione di salute pubblica, associata a un rischio da due a tre volte maggiore di incidenza di demenza, cadute e mortalità, i suoi fondamenti biologici rimangono poco chiari. A differenza del Deterioramento Cognitivo Lieve (MCI), che è definito da deficit neuropsicologici oggettivi, la MCR si basa su lamentele soggettive e sulla velocità del cammino, portando all'incertezza se essa rifletta un processo neurodegenerativo specifico, una patologia vascolare o un'eziologia mista. La letteratura precedente ha prodotto risultati disparati e spesso contrastanti riguardo alla firma neurale della MCR, a causa dell'eterogeneità metodologica nella definizione dei componenti della MCR, dei vincoli del campione e della mancanza di sintesi tra i diversi modelli di neuroimaging. Una revisione del 2019 ha affrontato parzialmente il problema, ma era precedente all'espansione recente della ricerca e ometteva modalità critiche come la tensore di diffusione (DTI), la tomografia a emissione di positroni (PET) e l'imaging funzionale.

Metodologia
Questo studio è una revisione sistematica condotta in conformità con la dichiarazione PRISMA 2020 ed è registrata su PROSPERO (CRD420251011713).

• Strategia di ricerca: Gli autori hanno cercato in PubMed, Embase, CINAHL e Web of Science dall'inizio fino a marzo 2025, con un aggiornamento a giugno 2026.
• Criteri di ammissibilità: Sono stati inclusi studi che riportavano misure di neuroimaging in anziani con MCR (definita da cammino lento e lamentele cognitive senza demenza) rispetto a quelli senza. I design includevano studi trasversali, di coorte baseline o caso-controllo annidati.
• Sintesi dei dati: A causa della sostanziale eterogeneità nelle modalità e nei risultati, è stata eseguita una sintesi narrativa seguendo le linee guida Synthesis Without Meta-Analysis (SWiM). Gli studi sono stati raggruppati per modalità: MRI strutturale, iperintensità della sostanza bianca (WMH)/malattia dei piccoli vasi cerebrali (CSVD), tensore di diffusione (DTI), PET, spettroscopia funzionale nel vicino infrarosso (fNIRS) ed elettroencefalografia (EEG).
• Valutazione della qualità: La qualità metodologica è stata valutata utilizzando la checklist del Joanna Briggs Institute (JBI) per gli studi trasversali analitici.
• Ambito: La revisione ha compreso 21 studi coinvolgendo un pool totale di screening di 25.515 anziani, con dati di neuroimaging disponibili per 15.657 individui.

Risultati Chiave
La revisione ha identificato un profilo di neuroimaging coerente per la MCR, caratterizzato da atrofia corticale frontoparietale, marcatori vascolari e assenza di patologia da malattia di Alzheimer (AD).

1. MRI Strutturale (Volumetria e Spessore Corticale):

   • Dieci studi hanno riportato costantemente volumi di materia grigia minori o una corteccia più sottile nelle regioni prefrontali, premotorie, insulari e parietali negli individui con MCR.
   • Risultati stratificati per sesso: Un'ampia analisi su sei coorti ha rivelato una dissociazione specifica per sesso: gli uomini con MCR mostravano un assottigliamento corticale frontale, mentre le donne mostravano atrofia dei subcampi ippocampali (CA1, subiculum, giro dentato).
   • Differenziazione dal MCI: I confronti diretti hanno indicato che l'atrofia associata alla MCR è più pronunciata nelle regioni frontali e parietali, mentre il MCI è più fortemente associato ad atrofia temporo-parietale e ippocampale.

2. Sostanza Bianca e Marcatori Vascolari (WMH e CSVD):

   • Sette studi hanno esaminato i marcatori WMH o CSVD. Sei hanno riportato associazioni positive tra MCR e carico di WMH, in particolare nelle regioni frontali e dei gangli della base, nonché infarti lacunari.
   • Uno studio non ha trovato alcuna associazione in campioni basati su cliniche della memoria, evidenziando potenziali differenze dipendenti dal contesto.
   • Gli studi DTI (n=3) hanno rivelato una diffusa interruzione microstrutturale della sostanza bianca nella MCR, inclusa un aumento della diffusività media e una diminuzione dell'anisotropia frazionaria, con effetti spesso maggiori di quelli osservati nel MCI.

3. Imaging Molecolare (PET e Biomarcatori):

   • Due studi PET e uno studio sui biomarcatori plasmatici hanno costantemente riscontrato l'assenza di elevazione della patologia amiloide o tau nella MCR.
   • Questa assenza di patologia AD distingue la MCR dal MCI, dove la deposizione di amiloide è frequentemente presente.

4. Imaging Funzionale (fNIRS e EEG):

   • Due studi fNIRS e un articolo EEG hanno riportato iperattivazione prefrontale (aumento dell'ossigenazione) durante la deambulazione a doppio compito e un aumento della potenza theta frontale nella MCR.
   • Questi risultati suggeriscono processi neurali compensatori in cui il cervello esercita un maggiore sforzo per mantenere le prestazioni motorio-cognitive.

5. Rischio di Bias:

   • 18 dei 21 studi (86%) sono stati valutati con un basso rischio di bias. Le limitazioni comuni includevano definizioni non standardizzate delle lamentele cognitive e sovrapposizione di coorti all'interno del MCR-Neuroimaging Consortium.

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori affermano che questa revisione stabilisce una firma neurobiologica robusta e replicabile per la MCR, validandola come una distinta sindrome prodromica piuttosto che come un semplice costrutto operativo. I principali contributi e le rivendicazioni includono:

• Fisiopatologia Distinta: Il modello coerente di atrofia frontoparietale combinato con marcatori vascolari (WMH, CSVD) e l'assenza di patologia AD suggerisce che la MCR sia guidata principalmente da lesioni cerebrali vascolari o da una patologia mista, piuttosto che dal classico percorso neurodegenerativo dell'AD.
• Differenziazione dal MCI: Il profilo di neuroimaging della MCR è distinto da quello del MCI. La MCR è caratterizzata da una interruzione della rete frontoparietale e dal carico vascolare, mentre il MCI è caratterizzato da atrofia ippocampale/temporale e patologia amiloide.
• Sottotipi Specifici per Sesso: L'identificazione di modelli di atrofia stratificati per sesso (frontale nei maschi, ippocampale nelle femmine) suggerisce che la MCR possa rappresentare sottotipi neuroanatomici eterogenei, richiedendo una valutazione del rischio stratificata per sesso e ricerche future.
• Meccanismi Compensatori: L'evidenza di imaging funzionale dell'iperattivazione prefrontale supporta l'ipotesi che la MCR comporti una interruzione delle reti neurali mobilità-cognizione, in cui il cervello tenta di compensare il declino strutturale.
• Utilità Clinica: I risultati supportano l'uso della MCR come strumento di screening che identifica un fenotipo biologico specifico, guidando potenzialmente interventi preventivi mirati per il declino cognitivo di origine vascolare.

Gli autori concludono che, sebbene l'evidenza attuale sia convincente, sono necessari studi longitudinali per stabilire la natura temporale e causale di queste associazioni, e la ricerca futura deve affrontare la mancanza di dati di fMRI funzionale e la necessità di strumenti standardizzati per le lamentele cognitive.