Comparative Outcomes of Ampicillin-Sulbactam versus Cefazolin for Methicillin- Susceptible Staphylococcus aureus Infective Endocarditis: A Multicentre Cohort Study

Sintesi Tecnica: Esiti Comparativi tra Ampicillina-Sulbactam e Cefazolina per l'Endocardite da MSSA

Problematica
Lo Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (MSSA) è la principale causa di endocardite infettiva (IE), rappresentando circa il 70% dei casi di MSSA. Le attuali linee guida internazionali e nazionali raccomandano le penicilline antistafilococche (ASP) o la cefazolina come terapie di prima linea. Tuttavia, le ASP non sono disponibili in alcune regioni, inclusa la Turchia, rendendo necessario l'uso di $\beta$-lattamici alternativi. Sebbene la cefazolina sia ampiamente accettata come alternativa, esistono preoccupazioni riguardo alla sua suscettibilità all' "effetto inoculo" (riduzione dell'attività in presenza di un elevato carico batterico), un fenomeno osservato anche con l'ampicillina-sulbactam in studi sperimentali. Nonostante l'uso clinico frequente di ampicillina-sulbactam per la batteriemia e l'IE da MSSA in Turchia, mancano dati clinici che ne valutino l'efficacia specifica per l'IE da MSSA rispetto alla cefazolina. Di conseguenza, il suo ruolo come alternativa terapeutica rimane incerto e non è attualmente supportato dalle principali linee guida.

Metodologia
Questo studio è un'analisi di coorte retrospettiva multicentrica basata sul registro della Türkiye Endocarditis Group (TEG), stabilito prospetticamente.

• Popolazione: Lo studio ha incluso 89 pazienti adulti con IE da MSSA accertata, diagnosticata tra il 2014 e il 2023.
• Criteri di Inclusione: I pazienti hanno ricevuto cefazolina o ampicillina-sulbactam come terapia definitiva per almeno il 75% del corso del trattamento.
• Criteri di Esclusione: Sono stati esclusi i pazienti che hanno ricevuto regimi definitivi alternativi, terapia combinata con altri agenti antistafilococci, quelli deceduti entro le prime 72 ore o quelli trasferiti prima del completamento del trattamento.
• Gruppi: I pazienti sono stati suddivisi in un gruppo cefazolina ($n=67$) e un gruppo ampicillina-sulbactam ($n=22$).
• Endpoint: L'outcome primario è stata la mortalità ospedaliera per tutte le cause. Gli outcome secondari includevano la ricorrenza dell'IE e la mortalità per tutte le cause a un anno.
• Analisi Statistica: Sono state eseguite analisi univariata per identificare i fattori di rischio, seguite da un modello di regressione logistica multivariata backward stepwise per identificare i predittori indipendenti della mortalità a un anno, correggendo per potenziali confonditori come le comorbidità e la cardiochirurgia.

Contributi Chiave
Per quanto a conoscenza degli autori, questo è il primo studio che confronta specificamente l'ampicillina-sulbactam e la cefazolina come opzioni di trattamento definitivo per l'IE da MSSA. Lo studio fornisce prove dal mondo reale provenienti da molteplici centri in Turchia, un contesto in cui gli agenti antistafilococci standard non sono disponibili, colmando una lacuna nei dati clinici riguardanti l'ampicillina-sulbactam nelle infezioni gravi da MSSA.

Risultati

• Caratteristiche Basali: I due gruppi erano generalmente comparabili per demografia, comorbidità e gravità della malattia. Tuttavia, l'IE destra era più frequente nel gruppo ampicillina-sulbactam.
• Mortalità Ospedaliera: Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi (22,4% per la cefazolina vs. 4,5% per l'ampicillina-sulbactam; $p=0,105$).
• Ricorrenza: Non sono state trovate differenze significative tra i gruppi.
• Mortalità a Un Anno: Nell'analisi univariata, la mortalità a un anno per tutte le cause era significativamente più bassa nel gruppo ampicillina-sulbactam rispetto al gruppo cefazolina (20,0% vs. 47,5%; $p=0,037$).
• Analisi Multivariata: Dopo l'aggiustamento per i confonditori, l'associazione tra ampicillina-sulbactam e la minore mortalità a un anno non era statisticamente significativa (OR 0,27, 95% CI 0,07–1,02, $p=0,053$).
• Predittori Indipendenti:
  • Aumento della Mortalità: La presenza di comorbidità è stata associata indipendentemente a un aumento della mortalità a un anno (OR 4,38, 95% CI 1,08–17,78, $p=0,039$).
  • Miglioramento della Sopravvivenza: La cardiochirurgia (riparazione o sostituzione valvolare) è stata associata indipendentemente a una migliore sopravvivenza (OR 0,25, 95% CI 0,08–0,81, $p=0,020$).

Significatività e Rivendicazioni
Gli autori concludono che l'ampicillina-sulbactam e la cefazolina sono associate a esiti clinici maggiori simili nell'IE da MSSA quando analizzate con i dovuti aggiustamenti. Sebbene i dati univariati suggerissero un beneficio di sopravvivenza per l'ampicillina-sulbactam, ciò non è stato confermato dopo l'aggiustamento multivariato.

L'articolo sostiene che l'ampicillina-sulbactam può rappresentare un'opzione di trattamento alternativa ragionevole per l'IE da MSSA, in particolare in contesti in cui gli agenti antistafilococci standard non sono disponibili. Gli autori suggeriscono che la mancanza di una differenza significativa negli esiti, nonostante le preoccupazioni teoriche sull'effetto inoculo, possa essere spiegata dall'uso di dosi elevate di ampicillina-sulbactam in Turchia (fino a 12 g/die), che potrebbe superare l'effetto inoculo, o dalla riduzione del carico batterico tramite la terapia combinata empirica prima del trattamento definitivo.

Lo studio sottolinea che le caratteristiche del paziente (specificamente le comorbidità) e l'adeguatezza del controllo della fonte (cardiochirurgia) sembrano esercitare un'influenza maggiore sugli esiti a lungo termine rispetto alla scelta specifica dell'agente $\beta$-lattamico. Gli autori riconoscono i limiti, tra cui il disegno retrospettivo, la piccola dimensione del campione nel gruppo ampicillina-sulbactam e la mancanza di una valutazione microbiologica sistematica. Affermano che sono necessari studi prospettici più ampi che incorporino valutazioni microbiologiche e farmacodinamiche per chiarire ulteriormente il ruolo dell'ampicillina-sulbactam in questo contesto.