Comparative Outcomes of Ampicillin-Sulbactam versus Cefazolin for Methicillin- Susceptible Staphylococcus aureus Infective Endocarditis: A Multicentre Cohort Study

Resumen Técnico: Resultados Comparativos de Ampicilina-Sulbactam frente a Cefazolina para la Endocarditis Infecciosa por EMSA

Planteamiento del Problema
El Staphylococcus aureus meticilino-sensible (EMSA) es la principal causa de endocarditis infecciosa (EI), representando aproximadamente el 70% de los casos de EMSA. Las guías internacionales y nacionales actuales recomiendan las penicilinas antiestafilocócicas (PA) o la cefazolina como terapias de primera línea. Sin embargo, las PA no están disponibles en ciertas regiones, incluyendo Türkiye, lo que obliga al uso de $\beta$-lactámicos alternativos. Si bien la cefazolina es ampliamente aceptada como alternativa, existen preocupaciones respecto a su susceptibilidad al "efecto inóculo" (reducción de la actividad ante altas cargas bacterianas), un fenómeno también observado con la ampicilina-sulbactam en estudios experimentales. A pesar del uso clínico frecuente de la ampicilina-sulbactam para la bacteriemia y la EI por EMSA en Türkiye, existe una falta de datos clínicos que evalúen su eficacia específica en la EI por EMSA en comparación con la cefazolina. Por consiguiente, su papel como alternativa terapéutica sigue siendo incierto y no está respaldado actualmente por las principales guías.

Metodología
Este estudio fue un análisis de cohorte retrospectivo multicéntrico basado en el registro establecido prospectivamente por el Grupo de Endocarditis de Türkiye (TEG).

• Población: El estudio incluyó a 8 de pacientes adultos con EI por EMSA confirmada diagnosticada entre 2014 y 2023.
• Criterios de Inclusión: Pacientes que recibieron cefazolina o ampicilina-sulbactam como terapia definitiva durante al menos el 75% del curso del tratamiento.
• Criterios de Exclusión: Se excluyeron los pacientes que recibieron regímenes definitivos alternativos, terapia combinada con otros agentes antiestafilocócicos, aquellos que fallecieron dentro de las primeras 72 horas o aquellos que fueron trasladados antes de completar el tratamiento.
• Grupos: Los pacientes se categorizaron en un grupo de cefazolina ($n=67$) y un grupo de ampicilina-sulbactam ($n=22$).
• Variables de Desenlace (Endpoints): El desenlace primario fue la mortalidad hospitalaria por todas las causas. Los desenlaces secundarios incluyeron la recurrencia de la EI y la mortalidad por todas las causas al año.
• Análisis Estadístico: Se realizaron análisis univariados para identificar factores de riesgo, seguidos de un modelo de regresión logística multivariable de paso hacia atrás (backward stepwise) para identificar predictores independientes de la mortalidad al año, ajustando por posibles variables de confusión como comorbilidades y cirugía cardíaca.

Contribuciones Clave
Hasta donde los autores saben, este es el primer estudio que compara específicamente la ampicilina-sulbactam y la cefazolina como opciones de tratamiento definitivo para la EI por EMSA. El estudio proporciona evidencia del mundo real de múltiples centros en Türkiye, un entorno donde los agentes antiestafilocócicos estándar no están disponibles, abordando un vacío en los datos clínicos respecto a la ampicilina-sulbactam en infecciones graves por EMSA.

Resultados

• Características Basales: Los dos grupos fueron generalmente comparables en demografía, comorbilidades y gravedad de la enfermedad. Sin embargo, la EI del lado derecho fue más frecuente en el grupo de ampicilina-sulbactam.
• Mortalidad Hospitalaria: No se observó una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos (22.4% para cefazolina frente a 4.5% para ampicilina-sulbactam; $p=0.105$).
• Recurrencia: No se encontraron diferencias significativas entre los grupos.
• Mortalidad al Año: En el análisis univariado, la mortalidad al año por todas las causas fue significativamente menor en el grupo de ampicilina-sulbactam en comparación con el grupo de cefazolina (20.0% frente a 47.5%; $p=0.037$).
• Análisis Multivariable: Tras ajustar por variables de confusión, la asociación entre la ampicilina-sulbactam y una menor mortalidad al año no fue estadísticamente significativa (OR 0.27, IC 95% 0.07–1.02, $p=0.053$).
• Predictores Independientes:
  • Aumento de la Mortalidad: La presencia de comorbilidades se asoció independientemente con un aumento de la mortalidad al año (OR 4.38, IC 95% 1.08–17.78, $p=0.039$).
  • Mejora de la Supervivencia: La cirugía cardíaca (reparación o reemplazo valvular) se asoció independientemente con una mejor supervivencia (OR 0.25, IC 95% 0.08–0.81, $p=0.020$).

Significancia y Afirmaciones
Los autores concluyen que la ampicilina-sulbactam y la cefazolina se asocian con resultados clínicos mayores similares en la EI por EMSA cuando se analizan con los ajustes apropiados. Aunque los datos univariados sugirieron un beneficio de supervivencia para la ampicilina-sulbactam, esto no se mantuvo tras el ajuste multivariable.

El artículo plantea que la ampicilina-sulbactam puede representar una opción de tratamiento alternativa razonable para la EI por EMSA, particularmente en entornos donde los agentes antiestafilocócicos estándar no están disponibles. Los autores sugieren que la falta de diferencia significativa en los resultados, a pesar de las preocupaciones teóricas sobre el efecto inóculo, podría explicarse por el uso de dosis altas de ampicilina-sulbactam en Türkiye (hasta 12 g/día), lo que podría superar el efecto inóculo, o por la reducción de la carga bacteriana mediante la terapia de combinación empírica previa al tratamiento definitivo.

El estudio enfatiza que las características del paciente (específicamente las comorbilidades) y la adecuación del control de la fuente (cirugía cardíaca) parecen ejercer una mayor influencia en los resultados a largo plazo que la elección específica del agente $\beta$-lactámico. Los autores reconocen las limitaciones, incluyendo el diseño retrospectivo, el pequeño tamaño de la muestra en el grupo de ampicilina-sulbactam y la falta de una evaluación microbiológica sistemática. Afirman que se requieren estudios prospectivos más amplios que incorporen evaluaciones microbiológicas y farmacodinámicas para aclarar más a fondo el papel de la ampicilina-sulbactam en este contexto.