Comparative Outcomes of Ampicillin-Sulbactam versus Cefazolin for Methicillin- Susceptible Staphylococcus aureus Infective Endocarditis: A Multicentre Cohort Study

Technische Samenvatting: Vergelijkbare uitkomsten van ampicilline-sulbactam versus cefazolum bij MSSA-infectieuze endocarditis

Probleemstelling
Methicilline-sensitieve Staphylococcus aureus (MSSA) is de belangrijkste oorzaak van infectieuze endocarditis (IE), goed voor ongeveer 70% van de MSSA-gevallen. Huidige internationale en nationale richtlijnen bevelen antistafylokokken-penicillines (ASP's) of cefazolum aan als eerstelijns therapieën. ASP's zijn echter niet beschikbaar in bepaalde regio's, waaronder Turkije, wat het gebruik van alternatieve $\beta$-lactamen noodzakelijk maakt. Hoewel cefazolum breed wordt geaccepteerd als alternatief, bestaan er zorgen over de gevoeligheid voor het "inoculum-effect" (verminderde activiteit bij een hoge bacteriële belasting), een fenomeen dat ook bij ampicilline-sulbactam in experimentele studies wordt waargenomen. Ondanks het frequente klinische gebruik van ampicilline-sulbactam voor MSSA-bacteremie en IE in Turkije, ontbreken klinische gegevens die de specifieke effectiviteit van ampicilline-sulbactam bij MSSA IE in vergelijking met cefazolum evalueren. Bijgevolg blijft de rol ervan als therapeutisch alternatief onzeker en wordt deze momenteel niet ondersteund door belangrijke richtlijnen.

Methodologie
Deze studie was een multicenter, retrospectieve cohortanalyse gebaseerd op het prospectief opgestelde Türkiye Endocarditis Group (TEG) register.

• Populatie: De studie omvatte 8an volwassen patiënten met een definitieve diagnose van MSSA IE tussen 2014 en 2023.
• Inclusiecriteria: Patiënten die ofwel cefazolum ofwel ampicilline-sulbactam ontvingen als definitieve therapie voor ten minste 75% van het behandeltraject.
• Exclusiecriteria: Patiënten die alternatieve definitieve regimes ontvingen, combinatietherapie met andere anti-stafylokokken middelen, patiënten die binnen de eerste 72 uur stierven, of patiënten die werden overgeplaatst vóór voltooiing van de behandeling, werden uitgesloten.
• Groepen: Patiënten werden gecategoriseerd in een cefazolum-groep ($n=67$) en een ampicilline-sulbactam-groep ($n=22$).
• Eindpunten: Het primaire eindpunt was de mortaliteit in het ziekenhuis door alle oorzaken. Secundaire uitkomsten waren de recidive van IE en de mortaliteit door alle oorzaken na één jaar.
• Statistische analyse: Univariante analyses werden uitgevoerd om risicofactoren te identificeren, gevolgd door een backward stepwise multivariabele logistische regressie om onafhankelijke voorspellers van mortaliteit na één jaar te identificeren, waarbij werd gecorrigeerd voor potentiële confounders zoals comorbiditeiten en hartchirurgie.

Belangrijkste bijdragen
Naar weten van de auteurs is dit de eerste studie die specifiek ampicilline-sulbactam en cefazolum vergelijkt als definitieve behandelopties voor MSSA IE. De studie levert real-world bewijs uit meerdere centra in Turkije, een setting waar standaard antistafylokokken middelen niet beschikbaar zijn, waarmee een gat in de klinische data met betrekking tot ampicilline-sulbactam bij ernstige MSSA-infecties wordt gedicht.

Resultaten

• Basiskenmerken: De twee groepen waren over het algemeen vergelijkbaar qua demografie, comorbiditeiten en ziekte Ernst. Echter, rechtszijdige IE kwam vaker voor in de ampicilline-sulbactam-groep.
• Mortaliteit in het ziekenhuis: Er werd geen statistisch significant verschil waargenomen tussen de groepen (22,4% voor cefazolum versus 4,5% voor ampicilline-sulbactam; $p=0,105$).
• Recidive: Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de groepen.
• Mortaliteit na één jaar: In de univariante analyse was de mortaliteit door alle oorzaken na één jaar significant lager in de ampicilline-sulbactam-groep vergeleken met de cefazolum-groep (20,0% versus 47,5%; $p=0,037$).
• Multivariabele analyse: Na correctie voor confounders was de associatie tussen ampicilline-sulbactam en een lagere mortaliteit na één jaar niet statistisch significant (OR 0,27, 95% BI 0,07–1,02, $p=0,053$).
• Onafhankelijke voorspellers:
  • Verhoogde mortaliteit: De aanwezigheid van comorbiditeiten was onafhankelijk geassocieerd met een verhoogde mortaliteit na één jaar (OR 4,38, 95% BI 1,08–17,78, $p=0,039$).
  • Verbeterde overleving: Hartchirurgie (klepreparatie of -vervanging) was onafhankelijk geassocieerd met verbeterde overleving (OR 0,25, 95% BI 0,08–0,81, $p=0,020$).

Betekenis en claims
De auteurs concluderen dat ampicilline-sulbactam en cefazolum geassocieerd zijn met vergelijkbare belangrijke klinische uitkomsten bij MSSA IE wanneer ze worden geanalyseerd met passende correcties. Hoewel univariante gegevens een overlevingsvoordeel voor ampicilline-sulbactam suggereerden, hield dit stand na multivariabele correctie niet.

Het artikel stelt dat ampicilline-sulbactam een redelijke alternatieve behandeloptie kan vormen voor MSSA IE, met name in settings waar standaard antistafylokokken middelen niet beschikbaar zijn. De auteurs suggereren dat het gebrek aan een significant verschil in uitkomsten, ondanks theoretische zorgen over het inoculum-effect, verklaard kan worden door het gebruik van hooggedoseerd ampicilline-sulbactam in Turkije (tot 12 g/dag), wat het inoculum-effect zou kunnen overwinnen, of door de reductie van de bacteriële belasting via empirische combinatietherapie voorafgaand aan de definitieve behandeling.

De studie benadrukt dat patiëntkenmerken (met name comorbiditeiten) en de adequatie van de broncontrole (hartchirurgie) een grotere invloed lijken te hebben op de langetermijnuitkomsten dan de specifieke keuze van het $\beta$-lactam middel. De auteurs erkennen beperkingen, waaronder het retrospectieve ontwerp, de kleine steekproefomvang in de ampicilline-sulbactam-groep en het gebrek aan systematische microbiologische evaluatie. Zij stellen dat grotere prospectieve studies die microbiologische en farmacodynamische beoordelingen bevatten, gerechtvaardigd zijn om de rol van ampicilline-sulbactam in deze setting verder te verduidelijken.