Comparative Outcomes of Ampicillin-Sulbactam versus Cefazolin for Methicillin- Susceptible Staphylococcus aureus Infective Endocarditis: A Multicentre Cohort Study

Resumo Técnico: Desfechos Comparativos de Ampicilina-Sulbactam versus Cefazolina para Endocardite Infecciosa por MSSA

Problema
O Staphylococcus aureus meticilina-sensível (MSSA) é a principal causa de endocardite infecciosa (EI), respondendo por aproximadamente 70% dos casos de MSSA. As diretrizes internacionais e nacionais atuais recomendam as penicilinas antiestafilocócicas (ASP) ou a cefazolina como terapias de primeira linha. No entanto, as ASPs não estão disponíveis em certas regiões, incluindo a Turquia, oando torna necessária a utilização de $\beta$-lactâmicos alternativos. Embora a cefazolina seja amplamente aceita como uma alternativa, existem preocupações relativas à sua suscetibilidade ao "efeito de inóculo" (redução da atividade em altas cargas bacterianas), um fenômeno também observado com a ampicilina-sulbactam em estudos experimentais. Apesar do uso clínico frequente da ampicilina-sulbactam para bacteremia e EI por MSSA na Turquia, há uma carência de dados clínicos que avaliem sua eficácia específica na EI por MSSA em comparação com a cefazolina. Consequentemente, seu papel como alternativa terapêutica permanece incerto e não é atualmente sustentado pelas principais diretrizes.

Metodologia
Este estudo foi uma análise de coorte retrospectiva multicêntrica baseada no registro prospectivamente estabelecido do Grupo de Endocardite da Turquia (TEG).

• População: O estudo incluiu 89 pacientes adultos com diagnóstico definitivo de EI por MSSA entre 2014 e 2023.
• Critérios de Inclusão: Pacientes receberam cefazolina ou ampicilina-sulbactam como terapia definitiva por pelo menos 75% do curso do tratamento.
• Critérios de Exclusão: Foram excluídos pacientes que receberam regimes definitivos alternativos, terapia de combinação com outros agentes antiestafilocócicos, aqueles que faleceram nas primeiras 72 horas ou aqueles que foram transferidos antes da conclusão do tratamento.
• Grupos: Os pacientes foram categorizados em um grupo cefazolina ($n=67$) e um grupo ampicilina-sulbactam ($n=22$).
• Desfechos: O desfecho primário foi a mortalidade hospitalar por todas as causas. Os desfechos secundários incluíram recorrência de EI e mortalidade por todas as causas em um ano.
• Análise Estatística: Foram realizadas análises univariadas para identificar fatores de risco, seguidas por um modelo de regressão logística multivariada de passo atrás (backward stepwise) para identificar preditores independentes de mortalidade em um ano, ajustando para potenciais confundidores, como comorbidades e cirurgia cardíaca.

Principais Contribuições
Tanto quanto é do conhecimento dos autores, este é o primeiro estudo comparando especificamente ampicilina-sulbactam e cefazolina como opções de tratamento definitivo para EI por MSSA. O estudo fornece evidências do mundo real de múltiplos centros na Turquia, um cenário onde os agentes antiestafilocócicos padrão não estão disponíveis, abordando uma lacuna nos dados clínicos relativos à ampicilina-sulbactam em infecções graves por MSSA.

Resultados

• Características Basais: Os dois grupos foram geralmente comparáveis em termos de demografia, comorbidades e gravidade da doença. No entanto, a EI do lado direito foi mais frequente no grupo ampicilina-sulbactam.
• Mortalidade Hospitalar: Não foi observada diferença estatisticamente significativa entre os grupos (22,4% para cefazolina vs. 4,5% para ampicilina-sulbactam; $p=0,105$).
• Recorrência: Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos.
• Mortalidade em Um Ano: Na análise univariada, a mortalidade por todas as causas em um ano foi significativamente menor no grupo ampicilina-sulbactam em comparação ao grupo cefazolina (20,0% vs. 47,5%; $p=0,037$).
• Análise Multivariada: Após o ajuste para confundidores, a associação entre ampicilina-sulbactam e menor mortalidade em um ano não foi estatisticamente significativa (OR 0,27, IC 95% 0,07–1,02, $p=0,053$).
• Preditores Independentes:
  • Aumento da Mortalidade: A presença de comorbidades foi independentemente associada ao aumento da mortalidade em um ano (OR 4,38, IC 95% 1,08–17,78, $p=0,039$).
  • Melhora da Sobrevivência: A cirurgia cardíaca (reparo ou substituição de válvula) foi independentemente associada à melhoria da sobrevivência (OR 0,25, IC 95% 0,08–0,81, $p=0,020$).

Significância e Alegações
Os autores concluem que a ampicilina-sulbactam e a cefazolina estão associadas a desfechos clínicos principais semelhantes na EI por MSSA quando analisadas com os ajustes apropriados. Embora os dados univariados tenham sugerido um benefício de sobrevivência para a ampicilina-sulbactam, isso não se manteve após o ajuste multivariado.

O artigo postula que a ampicilina-sulbactam pode representar uma opção de tratamento alternativa razoável para a EI por MSSA, particularmente em cenários onde os agentes antiestafilocócicos padrão não estão disponíveis. Os autores sugerem que a ausência de diferença significativa nos desfechos, apesar das preocupações teóricas sobre o efeito de inóculo, pode ser explicada pelo uso de doses elevadas de ampicilina-sulbactam na Turquia (até 12 g/dia), o que poderia superar o efeito de inóculo, ou pela redução da carga bacteriana via terapia de combinação empírica antes do tratamento definitivo.

O estudo enfatiza que as características do paciente (especificamente comorbidades) e a adequação do controle de foco (cirurgia cardíaca) parecem exercer uma influência maior nos desfechos de longo prazo do que a escolha específica do agente $\beta$-lactâmico. Os autores reconhecem limitações, incluindo o desenho retrospectivo, o pequeno tamanho da amostra no grupo ampicilina-sulbactam e a falta de uma avaliação microbiológica sistemática. Eles afirmam que estudos prospectivos maiores, incorporando avaliações microbiológicas e farmacodinâmicas, são necessários para esclarecer ainda mais o papel da ampicilina-sulbactam neste contexto.