Polycomb Epigenetic Programs Contribute to Tic Disorder Pathophysiology Independently of Antipsychotic Drug Targets

I disturbi da tic sono un gruppo di condizioni dello sviluppo in cui il cervello produce movimenti o suoni improvvisi e involontari che la persona non riesce a fermare facilmente. Sebbene questi tic possano essere brevi e talvolta sopprimibili per un breve periodo, sono guidati da un impulso interno o da un disagio sensoriale che è distinto da una semplice abitudine. Per decenni, i medici hanno compreso che questi movimenti derivano da un complesso circuito nel cervello che collega la superficie esterna del cervello, i centri profondi che controllano il movimento e il talamo, una stazione di rilancio. Gli attuali trattamenti si affidano spesso a farmaci che bloccano la dopamina, un messaggero chimico coinvolto nel controllo del movimento. Questi farmaci possono ridurre la gravità dei tic per molte persone, ma non sono una cura. Spesso comportano effetti collaterali significativi, come sedazione o aumento di peso, e non funzionano per tutti. Inoltre, non sembrano cambiare l'andamento fondamentale del disturbo mentre la persona cresce. Ciò lascia un vuoto nella comprensione: se il blocco della dopamina aiuta, perché non è sufficiente? Quali altri processi biologici stanno guidando questi tic?

Per rispondere a questo, un ricercatore di nome Ngo Cheung ha condotto un'analisi nuova che ha guardato oltre i soliti sospetti della dopamina e del controllo del movimento. Invece di concentrarsi su una singola sostanza chimica, lo studio ha esaminato le istruzioni genetiche che dicono alle cellule cerebrali come costruire e mantenere le loro connessioni. Il ricercatore è partito da una lista massiccia di dati genetici provenienti da migliaia di persone con disturbi da tic. Questi dati mostravano quali geni fossero probabilmente attivati o disattivati nelle persone con questa condizione. L'obiettivo era vedere se questi segnali genetici puntassero verso un set specifico di programmi biologici che erano stati trascurati. Lo studio si è concentrato su un gruppo di geni regolati da un sistema chiamato Polycomb. In termini semplici, il sistema Polycomb agisce come un bibliotecario per la biblioteca genetica della cellula; decide quali libri (geni) tenere sullo scaffale e quali tenere chiusi, assicurando che una cellula cerebrale sappia esattamente che tipo di cellula è e come comportarsi. Il ricercatore si è posto una domanda specifica: i segnali genetici per i disturbi da tic si raggruppano attorno a questi geni "bibliotecari" e questi segnali sono separati dai geni bersaglio degli attuali farmaci antipsicotici?

L'analisi ha confrontato i segnali genetici per i tic con due liste diverse di geni. Una lista conteneva i geni noti per essere influenzati dai farmaci antipsicotici. L'altra lista conteneva i geni coinvolti nel sistema Polycomb, che sono cruciali per mantenere l'identità dei neuroni e la forza delle loro connessioni. Il ricercatore ha scoperto che i segnali genetici per i tic si raggruppavano effettivamente in modo forte attorno ai geni correlati a Polycomb. Nello specifico, cinque gruppi di geni mostravano una connessione significativa con i disturbi da tic. Questi gruppi includevano geni responsabili della costruzione dello scheletro interno della cellula, geni che aiutano le cellule ad attaccarsi tra loro per formare circuiti precisi, geni che elaborano i messaggi genetici e geni che controllano come le cellule cerebrali rafforzano le loro connessioni nel tempo. Fondamentalmente, quando il ricercatore ha rimosso tutti i geni che sono bersagli dei farmaci antipsicotici dall'analisi, quattro di questi cinque gruppi sono rimasti forti e significativi. Ciò suggerisce che i driver biologici dei disturbi da tic non riguardano solo la dopamina o i farmaci che la bloccano. Esiste invece uno strato biologico separato e indipendente relativo al modo in cui le cellule cerebrali si organizzano e mantengono le loro connessioni.

Lo studio ha identificato geni specifici che sembravano essere i principali motori di questo segnale. Uno dei più prominenti era un gene chiamato EP300, che aiuta ad attivare altri geni quando il cervello è attivo. Un altro gruppo chiave coinvolgeva geni come RHOA, che aiutano a controllare la forma e la struttura dello scheletro interno della cellula. Altri geni importanti erano coinvolti nel macchinario che modifica i messaggi genetici prima che vengano utilizzati per costruire le proteine. Queste scoperte delineano un quadro in cui i disturbi da tic potrebbero derivare da errori sottili nel modo in cui le cellule cerebrali si riconoscono tra loro, in modo in cui si attaccano per formare circuiti e in modo in cui adattano le loro connessioni in base all'esperienza. Lo studio ha anche esaminato quali parti del cervello mostrassero i segnali più forti. I risultati hanno indicato aree coinvolte nel controllo del movimento, nell'elaborazione emotiva e nel processo decisionale, inclusi l'ippocampo, l'amigdala e la corteccia frontale. Ciò si allinea all'idea che i tic non siano solo un problema motorio, ma coinvolgano una rete più ampia di regioni cerebrali che gestiscono impulsi, abitudini e controllo.

La ricerca non afferma di aver trovato una cura o una causa singola per i tic. Non prova che questi geni siano la colpa diretta, né dice che il sistema Polycomb sia rotto in ogni paziente. Invece, lo studio suggerisce che il rischio genetico per i tic è profondamente intrecciato con i sistemi che mantengono la precisione dei circuiti cerebrali. Questo aiuta a spiegare perché gli attuali farmaci, che mirano principalmente ai recettori della dopamina, possono ridurre i sintomi ma spesso non affrontano le problematiche evolutive di fondo. Se il problema risiede nel modo in cui le cellule cerebrali sono cablate e in come mantengono quei cavi, allora semplicemente bloccare un segnale chimico potrebbe silenziare il rumore senza riparare il cablaggio. Lo studio propone che i trattamenti futuri potrebbero dover guardare a questi sistemi più ampi. Comprendendo il ruolo dei geni che controllano la struttura cellulare e l'editing genetico, i medici e gli scienziati potrebbero eventualmente sviluppare nuovi modi per aiutare il cervello a costruire circuiti più precisi o per rafforzare le connessioni che sono attualmente troppo deboli o troppo lasse.

Le scoperte evidenziano anche che i disturbi da tic sono probabilmente un mix di diversi problemi biologici. Alcuni pazienti potrebbero avere problemi principalmente legati alla dopamina, motivo per cui gli antipsicotici funzionano per loro. Altri potrebbero avere problemi relativi alla manutenzione strutturale delle cellule cerebrali, il che spiegherebbe perché quegli stessi farmaci non li aiutano altrettanto. Ciò suggerisce che in futuro i pazienti potrebbero essere raggruppati in base a quale di questi sistemi biologici è il più colpito. Una tale strategia potrebbe portare a trattamenti più personalizzati, in cui un paziente riceve un farmaco che mira al proprio specifico tipo di problema di cablaggio piuttosto che a un approccio standard per tutti. Lo studio funge da mappa per questo prossimo passo, indicando ai ricercatori i geni e le vie specifiche che devono essere testati in laboratorio. Concentrandosi sul macchinario che costruisce e mantiene le connessioni del cervello, la comunità scientifica potrebbe finalmente iniziare a capire perché i tic persistono e come aiutare il cervello a correggere gli errori che portano a essi.