Polycomb Epigenetic Programs Contribute to Tic Disorder Pathophysiology Independently of Antipsychotic Drug Targets

틱 장애는 뇌가 사람이 쉽게 멈출 수 없는 갑작스럽고 비자발적인 움직임이나 소리를 만들어내는 발달성 질환의 한 그룹입니다. 이러한 틱은 짧을 수도 있고 때로는 잠시 억제될 수도 있지만, 단순한 습관과는 구별되는 내부적인 충동이나 감각적 불편함에 의해 유발됩니다. 수십 년 동안 의사들은 이러한 움직임이 뇌의 바깥 표면, 운동을 조절하는 깊은 중심부, 그리고 중계소인 시상을 연결하는 뇌의 복잡한 루프에서 발생한다는 것을 이해해 왔습니다. 현재의 치료법은 종종 운동 조절에 관여하는 화학 물질인 도파민을 차단하는 약물에 의존합니다. 이러한 약물은 많은 사람에게서 틱의 심각성을 줄여줄 수 있지만, 완치법은 아닙니다. 이 약물들은 종종 진정 작용이나 체중 증가와 같은 상당한 부작용을 동반하며, 모든 사람에게 효과가 있는 것도 아닙니다. 더욱이, 이 약물들은 사람이 성장함에 따라 질환의 근본적인 경과를 변화시키는 것으로 보이지 않습니다. 이는 다음과 같은 이해의 공백을 남깁니다. 만약 도파민을 차단하는 것이 도움이 된다면, 왜 그것만으로는 충분하지 않은 것일까요? 다른 어떤 생물학적 과정이 이러한 틱을 유발하고 있는 것일까요?

이를 밝히기 위해, 연구자 응오 청(Ngo Cheung)은 일반적인 용의자인 도파민과 운동 조절 그 너머를 살펴보는 새로운 분석을 수행했습니다. 단일 화학 물질에 집중하는 대신, 이 연구는 뇌세포가 어떻게 그들의 연결을 구축하고 유지하는지 알려주는 유전적 지침을 조사했습니다. 연구자는 수천 명의 틱 장애 환자로부터 얻은 방대한 유전 데이터 목록에서 시작했습니다. 이 데이터는 사람들이 해당 질환을 앓을 때 어떤 유전자들이 켜지거나 꺼지는지를 보여주었습니다. 목표는 이러한 유전적 신호가 간과되었던 특정 생물학적 프로그램들을 가리키는지 확인하는 것이었습니다. 연구는 폴리콤(Polycomb) 시스템에 의해 조절되는 유전자 그룹에 초점을 맞추었습니다. 간단히 말해, 폴리콤 시스템은 세포의 유전 도서관을 위한 사서처럼 작동합니다. 즉, 어떤 책(유전자)을 선반에 둘 것인지, 어떤 것을 잠가 둘 것인지를 결정하여 뇌세포가 정확히 어떤 종류의 세포이며 어떻게 행동해야 하는지를 알게 해줍니다. 연구자는 구체적인 질문을 던졌습니다: 틱 장애의 유전적 신호가 이러한 "사서" 유전자 주변에 군집을 이루고 있는가, 그리고 이 신호들이 현재의 항정신병 약물에 의해 표적이 되는 유전자들과는 별개인가?

분석은 틱의 유전적 신호를 두 가지 서로 다른 유전자 목록과 비교했습니다. 한 목록은 항정신병 약물에 의해 영향을 받는 것으로 알려진 유전자들을 포함했습니다. 다른 목록은 뉴런의 정체성과 그 연결의 강도를 유지하는 데 중요한 역할을 하는 폴리콤 시스템과 관련된 유전자들을 포함했습니다. 연구자는 틱의 유전적 신호가 실제로 폴리콤 관련 유전자 주변에 강력하게 군집을 이루고 있다는 것을 발견했습니다. 구체적으로, 다섯 그룹의 유전자가 틱 장애와 유의미한 연관성을 보였습니다. 이 그룹들에는 세포의 내부 골격을 구축하는 유전자, 세포들이 정밀한 회로를 형성하도록 서로 붙게 도와주는 유전자, 유전 메시지를 처리하는 유전자, 그리고 뇌세포가 시간이 지남에 따라 연결을 강화하는 방식을 조절하는 유전자가 포함되었습니다. 결정적으로, 연구자가 항정신병 약물의 표적이 되는 모든 유전자를 분석에서 제거했을 때도, 다섯 그룹 중 네 그룹이 여전히 강력하고 유의미하게 남았습니다. 이는 틱 장애의 생물학적 동인이 단순히 도파민이나 그것을 차단하는 약물에 관한 것만이 아님을 시사합니다. 대신, 뇌세포가 스스로를 어떻게 조직하고 그 연결을 어떻게 유지하는지와 관련된 별도의 독립적인 생물학적 층위가 존재합니다.

연구는 이 신호의 주요 동력으로 보이는 특정 유전자들을 식별했습니다. 가장 두드러진 것 중 하나는 뇌가 활성화될 때 다른 유전자들을 켜는 데 도움을 주는 EP300이라는 유전자였습니다. 또 다른 핵심 그룹은 세포의 내부 골격의 모양과 구조를 조절하는 데 도움을 주는 RHOA와 같은 유전자들을 포함했습니다. 다른 중요한 유전자들은 단백질을 만드는 데 사용되기 전 유전 메시지를 편집하는 기제와 관련되어 있었습니다. 이러한 발견은 틱 장애가 뇌세포가 서로를 어떻게 인식하는지, 어떻게 서로 붙어 정밀한 회로를 형성하는지, 그리고 경험에 따라 어떻게 연결을 적응시키는지와 관련된 미묘한 오류에서 비롯될 수 있다는 그림을 제시합니다. 연구는 또한 어떤 뇌 부위에서 가장 강한 신호가 나타나는지도 살펴보았습니다. 결과는 운동 조절, 정서 처리, 의사결정에 관여하는 영역들, 즉 해마, 편도체, 그리고 전두엽 피질을 가리켰습니다. 이는 틱이 단순한 운동 문제가 아니라 충동, 습관, 그리고 통제를 관리하는 더 넓은 뇌 네트워크와 관련되어 있다는 생각과 일치합니다.

이 연구는 치료법이나 단일 원인을 찾아냈다고 주장하는 것이 아닙니다. 이 유전자들이 직접적인 결함이라고 증명하는 것도 아니며, 모든 환자에게 폴리콤 시스템이 고장 났다고 말하는 것도 아닙니다. 대신, 이 연구는 틱에 대한 유전적 위험이 뇌 회로의 정밀도를 유지하는 시스템과 깊게 얽혀 있음을 시사합니다. 이는 도파민 수용체를 주로 표적으로 하는 현재의 약물들이 증상을 줄여줄 수는 있지만, 왜 근본적인 발달 문제를 해결하는 데는 실패하는지를 설명하는 데 도움이 됩니다. 만약 문제가 뇌세포가 어떻게 배선되고 그 배선을 어떻게 유지하는지에 있다면, 단순히 화학적 신호를 차단하는 것은 소음을 잠재울 수는 있어도 배선을 고칠 수는 없기 때문입니다. 연구는 미래의 치료법이 이러한 더 넓은 시스템을 살펴봐야 할 수도 있다고 제안합니다. 세포 구조와 유전 편집을 조절하는 유전자의 역할을 이해함으로써, 의사 과학자들은 궁극적으로 뇌가 더 정밀한 회로를 구축하거나 현재 너무 약하거나 느슨한 연결을 강화하도록 돕는 새로운 방법을 개발할 수 있을 것입니다.

또한 이 발견은 틱 장애가 다양한 생물학적 문제의 혼합체일 가능성이 높다는 점을 강조합니다. 어떤 환자들은 주로 도파민과 관련된 문제를 겪을 수 있으며, 이것이 항정신병 약물이 그들에게 효과가 있는 이유입니다. 다른 환자들은 뇌세포의 구조적 유지와 관련된 문제를 겪을 수 있으며, 이것이 왜 동일한 약물이 그들에게는 효과가 덜한지를 설명해 줍니다. 이는 미래에 환자들이 어떤 생물학적 시스템이 가장 많이 영향을 받았는지에 따라 그룹화될 수 있음을 시사합니다. 그러한 전략은 환자가 '일률적인(one-size-fits-all)' 접근 방식 대신 자신의 특정 배선 문제를 표적으로 하는 약물을 처방받는 개인 맞춤형 치료로 이어질 수 있습니다. 이 연구는 다음 단계의 지도로서, 연구자들이 실험실에서 테스트해야 할 특정 유전자와 경로를 가리키고 있습니다. 뇌의 연결을 구축하고 유지하는 기제에 집중함으로써, 과학계는 마침 finally 틱이 왜 지속되는지, 그리고 뇌가 오류를 바로잡도록 돕는 방법을 어떻게 찾을 수 있는지 이해하기 시작할 수 있을 것입니다.