Polycomb Epigenetic Programs Contribute to Tic Disorder Pathophysiology Independently of Antipsychotic Drug Targets

Ticstoornissen zijn een groep ontwikkelingsstoornissen waarbij de hersenen plotselinge, onvrijwillige bewegingen of geluiden produceren die de persoon niet gemakkelijk kan stoppen. Hoewel deze tics kortstondig kunnen zijn en soms voor een korte tijd onderdrukt kunnen worden, worden ze gedreven door een innerlijke drang of sensorisch ongemak dat duidelijk verschilt van een simpele gewoonte. Decennialang hebben artsen begrepen dat deze bewegingen voortkomen uit een complexe lus in de hersenen die de buitenkant van de hersenen verbindt met de diepe centra die beweging aansturen en de thalamus, een schakelstation. De huidige behandelingen vertrouwen vaak op medicijnen die dopamine blokkeren, een chemische boodschapper die betrokken is bij de controle van beweging. Deze medicijnen kunnen de ernst van tics voor veel mensen verminderen, maar ze zijn geen genezing. Ze gaan vaak gepaard met aanzienlijke bijwerkingen, zoals sufheid of gewichtstoename, en ze werken niet voor iedereen. Bovendien lijken ze de onderliggende koers van de stoornis tijdens het opgroeien niet te veranderen. Dit laat een gat in de kennis: als het blokkeren van dopamine helpt, waarom is dat dan niet genoeg? Welke andere biologische processen drijven deze tics aan?

Om dit te beantwoordenen, heeft een onderzoeker genaamd Ngo Cheung een nieuwe analyse uitgevoerd die verder keek dan de gebruikelijke verdachten van dopamine en bewegingscontrole. In plaats van zich te richten op één enkele chemische stof, onderzocht de studie de genetische instructies die hersencellen vertellen hoe ze hun verbindingen moeten opbouwen en onderhouden. De onderzoeker begon met een enorme lijst genetische gegevens van duizenden mensen met ticstoornissen. Deze gegevens lieten zien welke genen waarschijnlijk aan of uit staan bij mensen met deze aandoening. Het doel was om te zien of deze genetische signalen wezen naar een specifieke set biologische programma's die over het hoofd waren gezien. De studie richtte zich op een groep genen die gereguleerd worden door een systeem genaamd Polycomb. In eenvoudige termen fungeert het Polycomb-systeem als een bibliothecaris voor de genetische bibliotheek van de cel; het beslist welke boeken (genen) in de kast blijven staan en welke worden opgeborgen, zodat een hersencel precies weet wat voor soort cel het is en hoe het zich moet gedragen. De onderzoeker stelde een specifieke vraag: clusteren de genetische signalen voor ticstoornissen rond deze "bibliothecaris"-genen, en zijn deze signalen gescheiden van de genen die door huidige antipsychotische medicijnen worden beïnvloed?

De analyse vergeleek de genetische signalen voor tics met twee verschillende lijsten genen. De ene lijst bevatte de genen waarvan bekend is dat ze worden beïnvloed door antipsychotische medicijnen. De andere lijst bevatte genen die betrokken zijn bij het Polycomb-systeem, die cruciaal zijn voor het behoud van de identiteit van neuronen en de sterkte van hun verbindingen. De onderzoeker vond dat de genetische signalen voor tics inderdaad sterk clusterden rond de Polycomb-gerelateerde genen. Specifiek vertoonden vijf groepen genen een significante connectie met ticstoornissen. Deze groepen omvatten genen die verantwoordelijk zijn voor het bouwen van het interne skelet van de cel, genen die cellen helpen aan elkaar te plakken om precieze circuits te vormen, genen die genetische boodschappen verwerken, en genen die controleren hoe hersencellen hun verbindingen in de loop van de tijd versterken. Cruciaal was dat toen de onderzoeker alle genen die doelwitten zijn van antipsychotische medicijnen uit de analyse verwijderde, vier van deze vijf groepen sterk en significant bleven. Dit suggereert dat de biologische drijfveren van ticstoornissen niet alleen gaan over dopamine of de medicijnen die het blokkeren. In plaats daarvan is er een aparte, onafhankelijke laag van biologie die te maken heeft met hoe hersencellen zichzelf organiseren en hun verbindingen onderhouden.

De studie identificeerde specifieke genen die als de belangrijkste drijvers van dit signaal verschenen. Een van de meest prominente was een gen genaamd EP300, dat helpt andere genen aan te zetten wanneer de hersenen actief zijn. Nog een belangrijke groep betrof genen zoals RHOA, die helpen de vorm en structuur van het interne skelet van de cel te controler. Andere belangrijke genen waren betrokken bij de machinerie die genetische boodschappen bewerkt voordat ze worden gebruikt om eiwitten te bouwen. Deze bevindingen wijzen op een beeld waarbij ticstoornissen mogelijk voortkomen uit subtiele fouten in hoe hersencellen elkaar herkennen, hoe ze aan elkaar plakken om circuits te vormen, en hoe ze hun verbindingen aanpassen op basis van ervaring. De studie keek ook naar welke delen van de hersenen de sterkste signalen vertoonden. De resultaten wezen naar gebieden die betrokken zijn bij bewegingscontrole, emotionele verwerking en besluitvorming, waaronder de hippocampus, de amygdala en de frontale cortex. Dit komt overeen met het idee dat tics niet alleen een motorisch probleem zijn, maar ook een breder netwerk van hersengebieden omvatten die impulsen, gewoonten en controle beheren.

Het onderzoek beweert niet dat het een geneesmiddel of een enkele oorzaak voor tics heeft gevonden. Het bewijst niet dat deze genen direct de schuld zijn, noch zegt het dat het Polycomb-systeem bij elke patiënt defect is. In plaats daarvan suggereert de studie dat het genetische risico voor tics diep verweven is met de systemen die de precisie van hersencircuits onderhouden. Dit helpt te verklaren waarom huidige medicijnen, die voornamelijk dopamine receptoren targeten, de symptomen kunnen verminderen maar vaak niet ingaan op de onderliggende ontwikkelingsproblemen. Als het probleem ligt in hoe hersencellen bedraad zijn en hoe ze die bedrading onderhouden, dan kan het simpelweg blokkeren van een chemisch signaal de ruis weliswaar dempen, maar de bedrading niet herstellen. De studie stelt voor dat toekomstige behandelingen mogelijk naar deze bredere systemen moeten kijken. Door het begrip van de rol van genen die de celstructuur en genetische bewerking controleren, kunnen artsen en wetenschappers uiteindelijk nieuwe manieren ontwikkelen om de hersenen te helpen meer precieze circuits te bouwen of de verbindingen die momenteel te zwak of te los zijn, te versterken.

De bevindingen benadrukken ook dat ticstoornissen waarschijnlijk een mix zijn van verschillende biologische problemen. Sommige patiënten hebben mogelijk problemen die primair gerelateerd zijn aan dopamine, wat verklaart waarom antipsychotica voor hen werken. Anderen hebben mogelijk problemen die gerelateerd zijn aan het structurele onderhoud van de hersencellen, wat zou verklaren waarom diezelfde medicijnen hen minder helpen. Dit suggereert dat patiënten in de toekomst gegroepeerd kunnen worden op basis van welk van deze biologische systemen het meest wordt beïnvloed. Een dergelijke strategie zou kunnen leiden tot meer gepersonaliseerde behandelingen, waarbij een patiënt een medicijn krijgt dat gericht is op hun specifieke type bedradingsprobleem in plaats van een eenheidsbenadering. De studie dient als een kaart voor deze volgende stap, en wijst onderzoekers naar specifieke genen en paden die in het laboratorium getest moeten worden. Door zich te richten op de machinerie die de verbindingen van de hersenen bouwt en onderhoudt, kan de wetenschappelijke gemeenschap eindelijk beginnen te begrijpen waarom tics aanhouden en hoe de hersenen de fouten kunnen corrigeren die tot hen leiden.