Targeted Nanoliposomal Delivery of Dichloroacetate Promotes Uptake and Phenotypic Reprogramming of THP-1-Derived Tumor-Associated Macrophages

Immagina che il tuo corpo sia una città frenetica e che, all'interno di questa città, ci siano piccole guardie giurate chiamate macrofagi. Il loro compito è pattugliare le strade, mangiare la spazzatura e combattere gli invasori come batteri o virus. Di solito, queste guardie sono forti, arrabbiate e pronte ad attaccare qualsiasi cosa sembri sospetta. Ma in una città sotto assedio da parte di una banda criminale chiamata "cancro", i cattivi hanno un trucco astuto: assumono le guardie giurate per lavorare per loro. Le cellule del cancro sussurrano dolci parole alle guardie, convincendole a rilassarsi, smettere di combattere e persino ad aiutare a costruire tunnel segreti (vasi sanguigni) in modo che la banda criminale possa crescere e diffondersi. Queste guardie "corrotte" sono chiamate Macrofagi Associati al Tumore (TAM) e sono per lo più in una modalità "assonnata" che aiuta il cancro a vincere.

Gli scienziati hanno cercato di capire come svegliare queste guardie e renderle di nuovo arrabbiate, trasformandole nuovamente nei protettori della città. Un'idea coinvolge una sosting chimica chiamata Dicloroacetato (DCA). Pensa al DCA come a un piccolo interruttore che sposta la fonte di energia di una cellula da una batteria a bassa efficienza (fermentazione degli zuccheri) a un motore ad alte prestazioni (combustione dell'ossigeno). Quando si aziona questo interruttore nelle guardie assonnate, le rende nervose e pronte a combattere. Ma c'è un problema: il DCA è come un fantasma timido. Vagabondeggia per il corpo, si perde e non riesce a entrare nelle case delle guardie (cellule) in numeri sufficienti per fare il suo lavoro. Ha bisogno di un servizio di consegna. È qui che inizia la storia di questa nuova ricerca: possiamo costruire un camioncino per le consegne speciale che porti il DCA direttamente nel cuore delle guardie assonnate per svegliarle?

I ricercatori in questo articolo, guidati da Win Darmanto e dal suo team, hanno deciso di costruire esattamente quel tipo di camioncino per le consegne. Hanno creato delle minuscole sfere simili a bolle chiamate "nanoliposomi". Immaginale come microscopiche bolle di sapone fatte di grasso, abbastanza piccole da nuotare nel flusso sanguigno. All'interno di queste bolle, hanno intrappolato la sostanza chimica DCA. Ma non hanno creato solo semplici bolle; volevano assicurarsi che le bolle si attaccassero solo alle guardie assonnate e non a tutti gli altri. Per farlo, hanno decorato l'esterno delle bolle con una "chiave" speciale fatta di mannosio (un tipo di zucchero). Le guardie assonnate hanno una specifica "serratura" sulla loro porta anteriore (un recettore chiamato CD206) che ama il mannosio. Attaccando questa chiave di zucchero, i ricercatori speravano che le bolle venissero invitate proprio dentro le cellule delle guardie.

Per prima cosa, il team doveva assicurarsi che le loro bolle fossero costruite correttamente. Le hanno misurate e hanno scoperto che erano larghe circa 158 nanometri — minuscole, ma della dimensione giusta per essere stabili ed entrare nelle cellule. Hanno controllato la loro carica e hanno scoperto che era leggermente negativa, il che le aiuta a galleggiare bene senza raggrupparsi. Cosa più importante, hanno testato quanto DCA potevano stipare all'interno. Hanno scoperto che le loro bolle erano incredibilmente efficienti, trattenendo circa l'82,94% del farmaco che avevano provato a inserire. Ciò significa che pochissimo del medicinale è stato sprecato; quasi tutto è stato riposto in sicurezza all'interno delle bolle di grasso, pronto per la consegna.

Successivamente, hanno testato se le loro bolle "con la chiave" funzionassero effettivamente meglio di quelle normali. Hanno usato un colorante speciale fluorescente per tracciare le bolle mentre si avvicinavano alle guardie (che erano state coltivate da cellule umane in laboratorio). I risultati sono stati come guardare un VIP che supera i controlli di sicurezza mentre una persona comune viene fermata al cancello. Le bolle con le chiavi di mannosio sono state ingerite dalle guardie molto più velocemente e in numeri molto maggiori rispetto alle bolle semplici o al DCA libero di fluttuare. Le guardie sembravano riconoscere la chiave di zucchero e tiravano con entusiasmo le bolle all'interno. Questo ha dimostrato che il camioncino per le consegne stava portando con successo il suo carico nelle cellule bersaglio.

Infine, la grande domanda: questa consegna ha davvero svegliato le guardie? I ricercatori hanno osservato le guardie dopo che avevano mangiato le bolle caricate con DCA. Prima del trattamento, la maggior parte delle guardie (circa il 76,8%) era in modalità "assonnata", indossando un distintivo che diceva "M2" (l'aiutante per il cancro). Dopo aver mangiato le bolle, la situazione è cambiata drasticamente. Il numero di guardie assonnate è sceso a solo il 21,7%. Invece, un gran numero di guardie (il 68,3%) è passato alla modalità "arrabbiata", indossando un distintivo che diceva "M1" (il combattente). Ciò significa che il sistema di consegna non ha solo portato il medicinale all'interno, ma ha effettivamente azionato l'interruttore, riprogrammando le guardie da aiutanti del cancro a combattenti del cancro.

Il documento ha anche controllato se le bolle fossero tossiche. Hanno scoperto che, ai dosaggi corretti, le bolle erano sicure per le cellule, ma se si inseriva troppo DCA, le cellule si sarebbero danneggiate, il che è previsto. Il "punto di equilibrio" in cui le bolle funzionavano meglio senza uccidere le cellule era intorno ai 13,47 micromolari. Il team ha concluso che, utilizzando questi nanoliposomi mirati, potevano superare il problema del DCA che si perdeva e non riusciva a entrare nelle cellule. Hanno dimostrato che questo metodo è un modo promettente per ingannare le guardie assunte dal cancro affinché si rivoltino contro i propri capi. Sebbene questo studio sia stato condotto in una capsula di laboratorio e non in una persona vivente, suggerisce che questo "camioncino a bolle con chiave di zucchero" potrebbe essere un potente nuovo strumento per la futura immunoterapia del cancro, aiutando l'esercito del corpo a combattere indietro contro il tumore.